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一个罕见病医生的独白

作者:稿件来源 医学界朱雪琦 日期:2019-03-20 浏览量:184

我们每个人都可能存在基因缺陷。

2月28,国际罕见病日,上海交通大学附属新华医院皮肤科副主任李明很忙。早上他接诊了来自甘肃的NF1(I型神经纤维瘤病)孕8周家庭,参加了医院组织的罕见病义诊活动,下午出席了一场爱心援助蝴蝶宝贝关爱中心的发布会。


这一天对李明来说是有意义的,但并不特殊。随着罕见病日过去,媒体的目光又会转向别处,李明却十九年如一日,和罕见病打交道。


十九年,李明见证了罕见病在中国如何一点点获得关注。他笑言,“当年做罕见病研究,一分钱的经费也拿不到,忽然火了起来,我们都觉得不适应。”


而当李明谈论罕见病的时候,他谈论的其实和我们每个人都相关。

从5000元到400万


我是2000年开始研究遗传性皮肤罕见病的。我的硕士研究生导师张学军教授致力于皮肤遗传病研究,特别是复杂性皮肤遗传病研究。我2000年研究生入学,自然也选择了这个方向。


现在过去了19年,我的导师毕业的学生有300多人,像我这样坚持单基因罕见皮肤遗传病研究方向的不多了,个位数吧。


很长时间内,我都感觉研究罕见病就是“自娱自乐”,因为发病率低,没有关注,也没有经费,全凭个人兴趣。我毕业后在无锡工作了5年,研究了很多个病例,文章发了好几十篇,但我只申请到了5000块的经费。期间我们的科室主任杨莉佳教授给了我很大的帮助与支持。但是有些时候实在没钱,只能拿自己的工资补贴。


但是我没有改变方向,因为弄明白一种罕见病,无论是临床诊断还是新的致病基因发现,都是一件非常令人兴奋的事情。


我记得我最早研究的是掌跖角化病,这是一种少见的常染色体显性遗传性皮肤病。患者的手脚会长有厚厚的老茧,没有指纹,触感很差,而且容易真菌感染。

这一个病例我就研究了半年,才找到基因突变的原因。因为那时候做PCR反应及基因测序,通量很小,出结果很慢。


研究者尚且如此困难,更不用提罕见病患者了。他们求医无门,很多患者都处于贫病交加的绝望中。


2009年,我离开无锡来到上海交通大学,跟随我的博士研究生导师姚志荣教授研究特应性皮炎,这是一种多基因遗传性皮肤病,当然对于罕见遗传性皮肤病的临床与基础研究我们一直在继续。在上海交大医学院附属新华医院的平台上,我有机会接触到更多更严重更罕见的遗传性皮肤病。


19年来,大环境确实发生了很大的变化。2010年左右开始发展起来的二代基因测序技术极大的加快了我的研究,目前我们的遗传性皮肤病基因测序包含569个基因,但是两到三周就可以全部检测完。


从2010年后,我每年都能申请到相关的科研项目。我统计了一下,近年来我个人包括国家自然科学基金会、卫健委、教育部、中华医学会各级部门赞助的项目经费将近400万,我们科室的支持经费则更多,所以经费上面目前已经基本上不再有短缺问题。


目前公众对罕见疾病的认识也越来越多。以我们皮肤病为例,媒体报道的“卫生纸男孩”,让很多人知道了大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa,EB)。

“卫生纸男孩”宋刘臣患有大疱性表皮松解症,皮肤在受到轻微摩擦或碰撞后就会出现水疱及血疱,他妈妈只能将其包裹在卫生纸里。但是宋刘臣很坚强,依然上学读书,他的故事打动了很多人。图片来自视觉中国


经过这么多年对EB的科普宣传,现在的二级、三级医院,遇到这种病都已经能够诊断了。但是仅仅知道是EB,还不知道是哪一型的EB。


EB总共分为4大类,有19个经典的致病基因,目前致病基因的数目还在不断的增加,每个基因理论上有无数种突变方式,而每一种突变方式都可能有不一样的预后,所以说明确诊断和优生优育非常重要,但目前仍然有很大的挑战。



“罕见”的罕见病医生


罕见遗传病的诊疗分为三大块,检测及数据分析平台,临床医生和遗传咨询师,在国外有这三个职业。而在中国,遗传咨询师基本是空缺的,所以我是个皮肤科医生,但是我也相当于是一个遗传性皮肤病的遗传咨询师。


三大块,听起来很简单,但是在中国,能做罕见遗传病诊疗的医生和团队真的很少。因为发病率低,没有规模效应,医院根本没法做。


我预估了一下,去年一年,我们团队接诊了2000多例罕见遗传性皮肤病患者,做了200多例患者的致病基因检测,就EB而言,确诊了20例左右。


今天早上我刚刚接诊了一名来自甘肃的罕见病患者,我问他为什么这么远来上海求医,他说甘肃没有这样的医院。他们其实家里都很穷,跑这么远就医也是无奈之举。


所以我们一直在说的是,比罕见病更罕见的是罕见病的医生。


我再举个例子,有的小孩不长头发,这种病有一大类都是遗传性的毛发生长缺陷,也叫“先天性少毛症”。但是很多基层医院并不知道这一类病,用的是生长液,米诺地尔酊,又喷又擦,甚至给患者系统使用激素,吃半年甚至一年,有的患儿吃的像气球一样,但是仍然长不出头发。


因为医院和医生没法去诊断,对患者造成了的伤害是可以预见的。



明确诊断的意义:一个病例


有些罕见病,不要说基层医院,即使是三甲医院的医生也从来没有见过。


2017年7月我们医院接诊了一名7岁的患儿,这是我印象最深刻的一个病例,也让我深刻体会到,我们做罕见病诊断是有意义的。


患儿来自广西南宁,生下来不久皮肤上就有色素生长,两岁开始加重。来我们医院前,患儿的父母,半年打工,半年给小孩治病,持续了5年。之前看过的医院给出了各种各样的诊断,包括湿疹、着色性干皮病、接触性皮炎、蚕豆病、黑子病等等。


没有明确诊断,就不知道疾病的预后如何,患儿父母常常只能把孩子关在屋子里,害怕阳光照射后产生严重后果。他们虽然担惊受怕但是非常执着,一定要搞清楚孩子得的是什么病。

最后我们诊断出孩子患的是紫外线光敏综合症。这个病其实很简单,皮肤只是对光敏感,没有任何其他的生长缺陷或者伴发恶性肿瘤等。但是这个病极其罕见,我们报告的应该是中国首例,世界第6例。


对于患儿父母来说,这个明确的诊断结果,对他们来说就是最好的消息,他们终于可以不用把孩子关在屋子里了,只要注意不要暴晒,他可以出去踢球,上学,正常生活。他们同样可以选择再要一个孩子,这个病有25%的遗传概率,只要我们进行产前检测、干预,就可以生一个健康的宝宝。


我们为什么能诊断出来呢?因为当时我们刚刚更新了基因检测包。这个基因包,我们参考全世界的文献资料,加入和单基因遗传性皮肤病有关的基因。而在给这个患儿基因诊断前,我们的遗传性皮肤病基因检测包里刚刚加入了这名患儿的致病基因。


所以罕见病的诊断,依赖于全球医生、科研工作者对于致病基因的共同探索。



每个人都可能存在基因缺陷


我研究了罕见病19年,除了继续做好本职工作,我也常常想,怎么才能发挥更大的能量?


医护的再教育,非常重要。去年我开了一个季度的遗传性皮肤罕见病的网络课程,给医生们讲了上百种罕见的遗传皮肤病。我希望他们能够有个概念,尽量减少因为知识结构里没有,造成的误诊。


大家都说罕见病“罕见”,和普通人没有关系。其实罕见病大部分都是因为基因突变,当我们谈论罕见病的时候,我们就要谈基因缺陷,而我们每个人都可能存在基因缺陷。


我们常见的鸡皮肤,就是一种单基因遗传病,人群中三个人就有一个。目前发现的单基因遗传病近7000种,占人类疾病的10%,综合发病率高达1/100。要提高人口素质,必须要重视单基因遗传病。


遗传缺陷则是全人类共同面临的挑战,公众的科普,同样重要。哪些疾病是遗传病?如何遗传?大家都应该有认识。


但是目前情况并不乐观。我昨天门诊刚刚接诊一个NF1家系,上海人。先证者是个一岁男孩,外婆是NF1患者,遗传给他的母亲。我问男孩母亲生育为何不干预,她回答,以为传女不传男。


我又问几十年有没有到医院就医,她回答有过,但是没有医生明确告诉她这个病的遗传方式,也没有任何人提醒需要优生优育。