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治喘老药曲尼斯特,治疗渐冻症的新希望?

作者:樊东升 渐冻人运动神经元病权威导引 日期:2019-04-20 浏览量:75

周前,《大脑》杂志2019.4.1在线发表了中科院神经科学研究所、神经科学国家重点实验室徐进研究组完成的题为《重新激活无义介导的mRNA降解通路可有效对抗C9orf72双肽重复序列的神经毒性》的研究成果。该项研究揭示了导致部分渐冻症(ALS)的新机制,证实激活无义介导的mRNA降解通路可作为治疗ALS的新策略, 并发现一种现有的用于治疗哮喘的老药曲尼斯特,有可能成为治疗ALS的新希望。


C9orf72的遗传学变异不仅是造成家族性ALS最常见的因素,也会导致部分散发性ALS。在该研究中,徐进团队首先通过对ALS患者大脑组织、人源细胞进行大量生物信息学数据的分析和比对,发现C9orf72 六核苷酸重复序列可抑制一条称为无义介导的mRNA降解(NMD)通路。他们运用多种方法对这一结论进行验证,并发现C9orf72双肽重复序列可通过增加应激颗粒并减少Processing body的产生来抑制NMD这一细胞生物学机制。NMD是细胞中清除有害、错误RNA产物的一种监测及防御机制。因此,他们尝试激活NMD通路来阻碍C9orf72重复序列的神经毒性并检验NMD作为药物靶点的可能性。他们发现,一种上世纪八十年代就在临床用于治疗哮喘的老药曲尼斯特(Tranilast),有稳定的激活NMD通路的特征,并对C9orf72重复序列的神经毒性起到保护作用。鉴于该药有较强的安全性,可以通过血脑屏障,这项新的研究成果将促进曲尼斯特及其他NMD激活剂作为治疗ALS创新药的动物实验及临床研究,为ALS患者带来新的希望。

然而,很可惜的是C9orf72虽是欧美白人最常见的致病基因,却不是中国人、乃至不是亚洲人的主要致病基因。在我们的研究中,该基因所致的病人占比还不到千分之三,而曲尼斯特治疗ALS的可能机制是基于C9orf72基因突变所产生的毒性作用而设计的,因此,针对C9orf72基因研究出的这一新治疗策略,对不携带该基因突变的绝大多数中国患者,真的会有效吗?这还是一个问题。因此,尽管曲尼斯特是一个临床使用的老药,但在进一步的研究结果出来之前,特别是在没有充分的临床研究证据证实之前,广大患者千万不要盲目地去以身试药,以免造成对身体不应有的损害。