第七届北京罕见病学术大会暨2019京津冀罕见病学术大会征文（38）

1.*北京大学第一医院儿科，

2.广东省中医院

许楷斯1，2 肖慧捷1，*

患儿男，16岁，因“间断浮肿14年，发现椎管占位3年余”于2018年6月第11次收入北京大学第一医院儿肾病房，患儿于2004年3月14日因咳嗽后出现全身水肿入住北京某医院，病初症见大量蛋白尿、低蛋白血症、高胆固醇血症，无镜下血尿，血压、肾功能及补体正常，诊断为“肾病综合征，原发性，单纯型”，应用足量泼尼松1周后转阴，但不能维持缓解，多次复发。后予以环磷酰胺冲击11个疗程（总量2.3g，约160mg/kg）治疗后，仍有复发，遂于2005年1月28日第1次至北京大学第一医院儿肾病房住院并行肾脏活检；光镜：肾穿刺组织可见25个肾小球，9个球囊粘连，上皮细胞散在增多，系膜细胞和基质轻度节段增生，以基质为主，GBM不厚伴节段空泡变性，系膜区及节段GBM少量嗜复红蛋白沉积，肾小管上皮颗粒空泡变性，节段坏死；内膜脱落及再生，肾间质小灶状淋巴细胞浸润，见小动脉周小灶状纤维化，小动脉管壁稍厚。免疫荧光：IgA（-）， IgG（-），IgM（+～++），C1q（-～+-），C3（+-），FRA（++），系膜区为主沿GBM颗粒沉积；结论提示微小病变。诊断为“肾病综合征，原发性，单纯型，激素敏感，频复发，病理微小病变”，予一疗程甲泼尼龙冲击治疗，后加用雷公藤治疗6个月。其后仍有反复，又先后予以来氟米特、骁悉治疗，病情控制后激素逐渐减量。2015年4月初患儿因“会阴区后部及双下肢疼痛”就诊于北京大学第三医院，行腰椎CT示椎管占位，并于2015年4月15日行腰脊髓肿瘤切除术，术后病理回报示小细胞性恶性肿瘤，肿瘤与神经关系密切，部分侵犯破坏神经，病变符合尤文肉瘤/原始神经外胚叶肿瘤（Ewing/PNET），免疫组化：Ki-67（约40%+），Bc1-2（+），CD34（-），CD56（+），CD99（+），CgA（-），CK7（-），CK混（+），EMA（-），HMB-45（-），LCA（-），MyoD1（-），Myogenin（-），Myoglobin（-），Mysin（-），NF（灶+），NSE（-），S-100（+），SMA（-），Syn（+），Vimentin（+），特殊染色PAS（+）。EWSR1基因位点FISH检测（+），即染色体EWSR1基因位点可见断裂及易位。诊断为原始神经外胚层肿瘤。遂停用骁悉，术后约2月余患儿肿瘤出现复发，伴有失明及大小便失禁，查MR提示L5-S1附件呈术后改变，L5-S2水平脊髓代谢增高伴局部软组织肿块，考虑复发可能；C1、5、6、T9-11、L2水平椎管内代谢不同程度增高，考虑为转移可能。双侧脑实质内异常代谢伴临近水肿改变，考虑为转移可能性较大。遂于2015年9月起至首都医科大学世纪坛医院进行化疗及放疗。2018年6月8日最近一次复查M提示脑瘤术后：胸9-11椎体水平脊髓内片状长T1长T2异常信号较前未见变化，腰2椎体水平硬膜囊内可见小斑片状等信号，增强扫描未见异常强化，所见同前。余扫描范围椎管内未见异常对比强化信号。前片所见右侧小脑半球小圆形长T1长T2信号消失，相应区域可见条状稍长T1稍短T2信号，增强扫描未见强化。延髓后缘稍长T1稍长T2信号小结节所见大致同前，未见强化。余颅内未见异常对比强化信号。幕上脑室稍扩大，脑沟裂略增宽，中线居中。2017年6月停用口服泼尼松后至此次复发前尿蛋白始终为阴性，入院前12天（2018年6月14日）患儿再次出现水肿、尿液浑浊，尿常规提示尿蛋白波动于3+至4+。24小时尿蛋白定量10.84g/24小时。6月15日起予泼尼松45mg口服。由于排尿困难长期予以留置尿管，后反复出现尿路感染。6月14日查尿培养发现大肠埃希菌10万CFU/ML。此次为治疗肾病综合征复发及控制尿路感染入院。个人史、家族史无特殊。

入院体格检查：T 36℃，P 92次/分，R24次/分，BP 107/67mmHg。神清，精神可，自主体位，轮椅推入病房。颜面及双下肢水肿。双眼睑轻度水肿，瞳孔对光反射消失。心肺查体无特殊，腹平坦，无压痛反跳痛，肝肋下2cm、质软、光滑、边缘整齐，无压痛，肝肾区无叩痛，腹部叩诊鼓音，移动性浊音（-），肠鸣音4次/分。双下肢水肿明显，双下肢踝关节挛缩，关节无红肿及压痛，双侧膝腱反射亢进，左侧Babinski征（+）；双下肢肌力0级，双上肢肌力4级。留置导尿管。

治疗经过：入院后（26/6）查尿常规：蛋白质3+、比重1.010，镜检白细胞35-40/HP；血常规：白细胞9.41×109/L，血红蛋白171g/L，血小板290×109/L，中性粒细胞百分比68.8%；24小时尿蛋白定量4.42g/24小时；生化全项：白蛋白16.9g/L，肌酐45.60umol/L，尿酸214umol/L，尿素3.01mmol/L。根据尿培养的药敏予以特治星抗感染；口服泼尼松片45mg qd治疗肾病综合征；口服钙片及阿法迪三补钙；双嘧达莫抗血小板聚集；左旋咪唑调节免疫。（2/7）复查肝功能：谷丙转氨酶77IU/L，谷草转氨酶41IU/L。肝功能异常，予停用泼尼松，改为泼尼松龙（45mg qd），并予美能护肝。治疗后（29/6、2/7）复查尿细菌培养无细菌生长。（3/7）尿蛋白肌酐比值0.59；肝功能：谷丙转氨酶73IU/L，谷草转氨酶30IU/L，总蛋白47.7g/L，白蛋白20.6g/L；尿常规：蛋白质阴性，白细胞阴性。病情好转出院。出院后除泼尼松外还口服小剂量呋喃妥因以预防泌尿道感染。

出院诊断：1、肾病综合征（原发性 单纯型 激素敏感 频复发 病理微小病变）；2、慢性肾脏病1期 肾性骨病；3、原始神经外胚层恶性肿瘤切除及放化疗术后 失明 截瘫 神经源性膀胱；4、泌尿系感染；5、肝功能损害。

随访：1月后随访，患儿复查尿蛋白持续阴性，泼尼松龙减为40mg qd，原始神经外胚层肿瘤复查情况同前。

讨论：

原始神经外胚层肿瘤(PNET)是一类起源于原始神经管并具有多向分化潜能的恶性肿瘤，属小圆细胞类恶性肿瘤。最早描述软组织PNET的是Stout，他在1918年报道了1例与原始神经上皮瘤极其相似的尺神经肿瘤。其后神经外科医生将这种由小圆细胞和小叶构成，并有Homer-wright（H-W）菊形团的软组织肿瘤称为外周神经上皮瘤［1］。该肿瘤不仅可发生在中枢神经系统，也可以发生在骨、软组织等周围的组织器官中。1986年，Dehner提出原始神经外胚层肿瘤可依其生长部位不同分为中央型原始神经外胚层肿瘤(cPNET)和外周型原始神经外胚层肿瘤(pPNET) ［2］。WHO(2007)中枢神经系统肿瘤分类中因形态及组织学上相似，将pPNET与尤文肉瘤家族归为一类，统称为ESFTs/pPNET(Ewing’S sarcoma family tumors/peripheral PNET) ［3］。目前认为PNET的组织学来源主要包括神经嵴细胞、原始基质细胞、骨髓腔内或普遍存在于软组织内的未定型间质细胞［4］。但PNET的起源本质还是染色体异常和基因调控失常，导致原始干细胞向神经上皮和间叶组织分化。PNET的发病率为5%[5]，该病主要分布在白种人和拉丁裔人，很少出现在黄种人和黑种人。主要发生在儿童和青少年，男性发病高于女性，男女发病比例约为2：1，平均病程12～20周。

肾病综合征(NS)是儿童常见的肾小球疾病之一，年发病率为1/10万～3/10万[6]。该病发病机制尚不完全清楚， 目前除已发现的个别基因缺陷外[7]，NS患儿在使用激素、免疫抑制剂等治疗后病情好转，间接证明了NS与免疫紊乱有密切关系。小儿微小病变肾病综合征是儿童单纯型肾病综合征中最常见的类型，也是儿童原发性肾病综合征最主要病理类型。目前主要的治疗药物是糖皮质激素联合免疫抑制药，该患儿起病年龄早（2岁），因为表现为激素敏感频复发，所以运用泼尼松联合多种免疫抑制药治疗，在治疗后第11年时出现原始神经外胚层肿瘤的临床症状。

目前国内尚未有肾病综合征合并原始神经外胚层肿瘤的报道，国际上也无儿童期这两种疾病合并的报道。尽管目前认为PNET的起源本质还是染色体异常和基因调控失常，但长期使用激素或免疫抑制剂是否为PNET的诱发因素，还需更多病例积累及临床证据。而由于肾病综合征的存在，使用激素是否会引起治疗后的PNET的复发或转移也是未知因素，未来需要更多的临床证据加以证实。

随着现代诊疗技术的提高以及对疾病认识的不断深入，越来越多罕见的、基因缺陷所致的肿瘤性疾病被诊断出来，同时合并免疫紊乱疾病，这也成为目前临床医生治疗上棘手的问题。如何总体把握病情，制定精准的、个体化的诊疗方案，进一步推进临床诊疗水平提高，值得临床医生关注，也将是今后努力探索的目标。

参考文献

[1]王磊，张诚，邱冬妮.原始神经外胚层肿瘤的临床研究近况. 中国癌症防治杂志，2012，12(4):366-369.

[2] Burkhardt JK，Kockro RA，Dohmen -Scheufler H，et al.Small

Supratentorial，extraaxial primitive neuroectodermal tumor causing large intracerebral hematoma[J]. Neurol Med Chir (Tokyo)， 2011，51:441-444.

[3] Louis DN， Ohgaki H， Wiestler OD，et al.The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system[J]. Acta Neuropathol， 2007，114:97-109.

[4] Schmidt D，Herrman C，Jurdens H，et al. Malignant peripheral neuroectodermal tumor and its necessary distinction from Ewing＇s sarcoma. A report from the Kiel Pediatric Tumor Registry [J].Cancer，1991，68：2251-2259.

[5]Carvajal R，Meyers P.Ewing’s sarcoma and primitive neuroeetodermal family of tumors[J].Hematol Oncol Clin North Am，2005，19(3)：501-525．

[6]HEVIA P，NAZAL V，ROSATI M P，et a1．[Idiopathic Nephrotic Syndrome： recommendations of the Nephrology Branch of the Chilean Society of Pediatrics．Part One．[J]．Revista Chilena De Pediatria，2015，86(4)：291—298．

[7]赵锋，余自华.激素耐药型肾病综合征与MYO1E基因突变[J].国际儿科学杂志，2014，41(4):389-393.

[8] 李永珍.原发性肾病综合征免疫发病机制研究进展.国际儿科学杂志，2016，43(1):51-55.