第十三届北京罕见病学术大会暨2025京津冀罕见病学术大会（049）

1首都医科大学北京儿童医院神经内科，国家儿童医学中心

2首都医科大学临床医学实验室

3安徽省儿童医院神经内科

4北京君飞科技有限公司

5美国国立卫生研究院神经疾病与卒中研究所，儿童神经肌肉与神经遗传病科

6美国军医大学生物化学与分子生物学系

傅晓娜¹^，²＃，Kenneth Gable?＃，Sita D. Gupta 6

张凯利³，贾冰冰¹，王文军4，杨欣英¹，王璐¹，葛琳¹

Carsten G Bönnemann 6，Teresa M Dunn 6*，熊晖¹^，²*

摘要

背景： 肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种严重的神经退行性疾病，会逐渐损害运动神经元。丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）基因中的功能获得性突变，尤其是 SPTLC1 和 SPTLC2，已被证实与青少年型 ALS 有关。在本文中，我们描述了两例携带不同 SPTLC2 突变的儿童期 ALS 病例，从而为理解鞘脂代谢紊乱及其在 ALS 发病机制中的作用提供了新见解。

材料与方法： 两名携带 SPTLC2 突变的中国早发 ALS 患儿来自北京儿童医院。我们采用全外显子测序（WES）鉴定基因变异，并通过 Sanger 测序进行验证。鞘脂谱通过超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）分析。临床评估包括神经学检查、脑部 MRI 及肌电图。此外，还建立了突变细胞系，以评估特定突变的功能效应。

结果：
患者 1（6 岁男童）携带一处新发现的杂合子新生 SPTLC2 变异（c.197T > G， p.T66R）。患者 2（7 岁女童）携带一处复发性杂合子新生 SPTLC2 变异（c.778G > A， p.E260K）。与对照组相比，两名患者的特定鞘脂水平显著升高，并且 SPTLC2-ALS 与 SPTLC1-HSAN1（遗传性感觉与自主神经病 1 型）病例之间的鞘脂谱存在差异。新发现的 p.T66R 突变被预测会改变 SPT 复合物内的蛋白相互作用，从而可能损害鞘脂稳态。功能研究进一步显示，p.T66R 变异削弱了 ORMDL 蛋白 对 SPT 的抑制性调控，导致 SPT 活性失控并产生过量鞘脂。

结论： 我们的研究发现了一种与儿童期 ALS 相关的新型 SPTLC2 变异，并揭示了不同基因突变所导致的鞘脂谱改变。这些结果强调了鞘脂代谢在 ALS 中的重要性，并提示了可能的靶向治疗途径。进一步研究有助于探索通过调节鞘脂水平及纠正基因缺陷的治疗方法，并寻找用于早期诊断的潜在生物标志物。

关键词：肌萎缩侧索硬化症，SPTLC2，鞘脂代谢失衡，全外显子测序，UPLC-MS/MS，儿童期发病的 ALS