第十一届北京罕见病学术大会暨2023京津冀罕见病学术大会征文(066)

1北京大学第一医院药学部

2北京大学药学院药事管理与临床药学系

3北京大学第一医院神经内科

4北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室

5北京大学第一医院临床药理研究所

陈超阳^1#，周颖^1，2#，杜亿杉^1，2，刘冉³，高枫³，

袁云³，刘振明^4*，崔一民^1，2，5*

目的：多发性硬化（MS）的病理生理机制未完全阐明，利用传统手段进行药物研发具有挑战性，以“老药新用”为目标的药物重定位策略较为可行。知识图谱是多关系数据的一种图结构表示，在计算机辅助的重定位策略中显示出良好的应用前景。本研究旨在构建全新的基于知识图谱的MS药物重定位路径，预测有MS治疗前景的药物，并通过临床研究及真实世界数据加以验证，为MS药物研发提供新思路。

方法：从美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）、日本药品与医疗器械审评审批机构（PMDA）官方网站、Orphanet、遗传与罕见疾病信息中心（GARD）等数据库及分析平台提取整合罕见病相关数据，构造罕见病-靶点-孤儿药知识图谱，利用关系图卷积神经网络建立数据集汇总分析的模型一以及数据集分类分析的模型二，构建孤儿药-罕见病配对打分体系，预测孤儿药-罕见病配对的治疗概率。基于模型获得前30位最有MS治疗前景的药物，并通过广泛文献及临床前/临床研究证据加以验证。

结果：研究提取了30264条孤儿药-孤儿药相互关系数据、1783条孤儿药-靶点数据、88569条罕见病-靶点数据、62474条靶点-靶点数据以及875条孤儿药-罕见病数据，建立了包含583个孤儿药节点、416个罕见病节点、712个靶点节点的罕见病-靶点-孤儿药知识图谱。重定位模型一总体效果优于模型二，其F1值、ROC曲线下面积、PRC曲线下面积分别为0.8382、0.9423、0.9252，代表模型具有较好的预测性能。结合模型一及模型二筛选出的前30位有MS治疗前景的药物中，半数药物已有应用于MS的相关文献或临床前/临床研究证据，表明模型具有较好的预测准确性及应用前景。

结论：基于知识图谱的MS药物重定位模型获得了前30位有MS治疗前景的药物，并通过广泛的文献及研究调研证实其中半数药物具有临床应用潜能。该策略有望与传统的基于专家经验的MS重定位策略结合应用于MS的药物开发，提升MS药物重定位的筛选效率，最大限度提高药物的临床开发成功率。