第十一届北京罕见病学术大会暨2023京津冀罕见病学术大会征文(068)

1首都医科大学附属北京儿童医院保定医院神经内科

2首都医科大学附属北京儿童院神经内科

张晓燕¹，丁昌红²，任淑红¹

目的：总结PHGDH基因突变所致丝氨酸合成缺陷症临床特点、分型、治疗和预后，并进行相关文献复习。

方法：回顾分析1例2021年9月在北京儿童医院保定医院神经内科就诊并明确诊断为PHGDH基因相关婴儿丝氨酸生物合成缺陷的中间型病例的临床资料，并以“PHGDH基因、丝氨酸缺陷、磷酸甘油脱氢酶缺乏症、小头畸形”为检索词，未设置年份限制，通过万方（中文数据库）、PubMed网站、掌上大医数据库对国内外相关文献进行检索并与本例患儿合并进行总结分析。

结果：患儿男，10月，因“点头抱团发作2月”首次就诊。发作主要表现为点头拥抱样动作一下，偶伴双眼上翻，孤立或成串样发作，逐渐加重。患儿存在宫内发育迟缓，母有2次自然流产史。自幼智力运动发育迟缓、左眼外斜视、四肢肌张力高、双拇指内收、跟腱挛缩。头颅核磁示双侧大脑半球脑白质少，髓鞘化延迟，双侧脑室不规则扩张，胼胝体发育不良。视频脑电图示高度失律。眼底检查：双眼视盘边界尚清色淡红，黄斑中心凹反光欠清，周边网膜色素不均匀。通过全外显子测序技术检测出该患儿PHGDH基因为复合杂合变异，突变位点分别为c.946-2A>G，母源；c.766G>A，父源；均未见文献报道，根据ACMG指南初步判定为致病/疑似致病，确诊为：1.磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症，分型考虑为婴儿丝氨酸生物合成缺陷的中间型 2.婴儿癫痫性痉挛综合征 3.精神运动发育迟缓。

结论：PHGDH基因相关丝氨酸合成缺陷症临床症状缺乏特异性。对于存在宫内发育迟缓、精神运动发育落后、难治性癫痫发作及小头畸形的患儿，需警惕本病可能。早期丝氨酸治疗可改善症状，并为遗传咨询提供帮助。

左旋丝氨酸（L-丝氨酸）是一种非必需氨基酸，在蛋白合成中起作用，同时也是有效的神经营养因子及许多必需化合物的前体。其生物合成过程需要三种酶，即磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）、磷酸丝氨酸转氨酶（PSAT）和磷酸丝氨酸磷酸酶（PSP）。任何一种酶的缺乏均可导致全身性丝氨酸缺乏，尤其是神经系统。PHGDH 缺乏症是丝氨酸合成缺陷症的一个亚型，是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，于1996年Jaeken等首次被描述^[1]。是由PHGDH基因中纯合或复合杂合突变引起丝氨酸缺乏综合征的主要原因。可通过补充L-丝氨酸得到缓解，是一种可治疗的遗传代谢病。目前 PHGDH 缺乏症国内外少见报道，现对我院2021年9月诊治的1例PHGDH基因相关婴儿丝氨酸生物合成缺陷症患儿的临床特征、治疗及预后进行报道，以期为临床医生提高对本类疾病的认识。早期诊断，及时治疗，改善预后。

病例资料

一、病例资料

现病史：患儿，男，10月龄，以“点头拥抱样动作2个月”于2021年9月就诊于首都医科大学附属北京儿童医院保定医院神经内科。患儿于入院前2个月无明显诱因出现点头拥抱样动作一下，偶伴双眼上翻，孤立或成串样发作，发作时无口唇青紫，发作后偶伴哭闹，多于觉醒时出现，初为3~4次/ d，入院前3d患儿发作次数较前频繁，约10余次/d，发作间期精神反应好。无反复呕吐，无异常哭闹，无多睡及烦躁不安等。

个人史、既往史及家族史：患儿系其母第5胎第3产，母孕期体健，定期产检，患儿存在宫内发育迟缓，胎儿期双顶径小（具体不详），因母瘢痕子宫剖宫产出生，出生胎龄39周^＋2，出生体重2.5 kg，生后无窒息及缺氧。患儿自幼头围小，喉骨软化，智力\运动发育迟缓，3月龄抬头，5月龄翻身，10月龄竖头不稳，不能独坐、爬、独站等，不能咿呀发声，不能认人，不能追视及追声，不会主动抓物取物。父母体健，非近亲婚配。否认类似家族性遗传病史。2个姐姐均体健。母亲曾流产两胎，一胎为人工流产，一胎为孕8周时无胎心自然流产。

体格检查：头围37.5 cm，营养中等，眼神不灵活，不追光追物，偶可逗笑，小头畸形，前囟已闭，全身皮肤无色素沉着斑及色素脱失斑。眼距稍宽，左眼稍显外斜视，右眼眼位正常，双侧瞳孔等大正圆，对光反射灵敏，四肢肌力粗查正常，四肢肌张力增高，双侧膝腱反射活跃，双侧跟腱反射活跃，跟腱挛缩，脑膜刺激征及病理征均阴性，双侧可见皮层拇指征。

辅助检查：血常规、C反应蛋白、电解质、肝功能、肾功能、心肌酶、血氨、同型半胱氨酸、乳酸、甲状腺功能、叶酸、维生素B12、促肾上腺皮质激素均正常。血尿代谢筛查未见明显异常。超声心动图及腹部CT均正常。头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示双侧大脑半球脑白质少，髓鞘化延迟，双侧脑室不规则扩张，胼胝体发育不良（图略）。脑电图示高度失律，监测到15次孤立性痉挛发作，同期脑电图示高波幅慢波或复合低波幅快波伴电压降低，持续1~2 s，同期可见菱形肌电爆发。眼位映光：右眼-15°；眼底检查：双眼视盘边界清色淡红，黄斑中心凹反光欠清，周边网膜色素不均匀（图略）。全外显子基因测序，对可能致病性的基因变异位点使用Sanger测序进行验证并分析家系来源，并根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南对变异位点进行致病性分析，发现PHGDH基因存在复合杂合变异，分别为c.946-2A>G（母源），导致氨基酸变化不明确，为剪切变异，ACMG评级为致病，变异尚未见文献报道；c.766G>A（父源），导致氨基酸改变p.Gly256Arg，为错义变异，ACMG评级为疑似致病，变异尚未见文献报道，根据ACMG指南初步判定为致病或疑似致病（图略）。

 诊断：综合分析患儿临床表现、头颅影像学特征及基因结果，该患儿确诊为1.磷酸甘油脱氢酶缺乏症，分型考虑为婴儿丝氨酸生物合成缺陷即中间型 2.婴儿癫痫性痉挛综合征 3.精神运动发育迟缓。

治疗：入院后予促肾上腺皮质激素（ACTH） 2 U/kg.d治疗婴儿癫痫性痉挛综合征，14天后改为醋酸泼尼松片1.5mg/kg.d，实予15mg/d，晨起顿饭及对症治疗，治疗第4天起，患儿未再出现发作，发育情况及反应能力较前有进步。

随访：随访至患儿2岁，能认人，双眼追物欠灵活，竖头稳，独坐不稳，不能爬、独站、独走，不会叫人、说话，可简单嗯啊发声。治疗过程中曾建议予患儿补充L-丝氨酸治疗，但因L-丝氨酸无法获得，故目前尚未进行补充L-丝氨酸治疗。

讨论：丝氨酸生物合成缺陷症是由于丝氨酸合成过程中所需的任一种酶（PHGDH、PSAT、PSP）缺陷导致，具有广泛的临床表型谱和异质性，根据临床严重程度，丝氨酸生物合成缺陷症分三型。PHGDH缺乏症为丝氨酸合成缺陷的一种常见类型，是由PHGDH基因纯合或复合杂合突变所致。PHGDH基因定位于染色体1p12区，共有12个外显子，编码包含533个氨基酸的3-磷酸甘油酸脱氢酶。该酶可催化3-磷酸甘油酸转化为3-磷酸羟基丙酮酸并继续参与体内丝氨酸合成的磷酸化，为丝氨酸合成的第一步，也是关键步骤，而甘氨酸可由丝氨酸转化而来，故PHGDH缺失可能导致体内L-丝氨酸和甘氨酸缺乏，进而导致一系列丝氨酸缺乏症的改变^[2]。本病临床表现缺乏特异性，当临床出现宫内发育迟缓、原发性小头畸形、精神运动发育迟缓和难治性癫痫发作，尤其是癫痫性痉挛时，临床医生应警惕丝氨酸合成缺陷症的可能性，需尽早行代谢检查和基因检测确诊，尽早治疗，改善预后，并为产前诊断及遗传咨询提供依据。