第十二届北京罕见病学术大会暨2024京津冀罕见病学术大会征文(041)

李颖，冯立群，吕强，刘广志

通讯作者：李颖

 首都医科大学附属北京安贞医院

目的：X连锁扩张性心肌病为Dystrophin相关疾病的罕见类型，DMD基因突变同时合并其他基因突变所致疾病更为罕见。本文报道两例DMD基因突变同时合并其他基因突变所致扩张性心肌病的患者，总结这类疾病的临床、病理特点。

方法：收集两位患者临床资料，对其临床表现、实验室检查，影像学检查，进行总结，结合既往文献报道对资料进行回顾性分析。

结果：病例1  患者男，36岁，主因“活动后胸闷、气短3年，加重伴夜间不能平卧3月”入院。患者3年前出现活动后胸闷、气短，呈波动性，稳定时活动耐量可，上4层楼不觉憋气，病情反复时一般体力活动后即有喘憋，但夜间能平卧，双下肢无水肿。就诊于当地医院，行UCG、心脏MRI等，考虑“扩张型心肌病”，经综合治疗后好转。此后运动耐量逐步下降。2月前因“肺炎”轻微活动后即感胸闷、气短，日常活动明显受限，夜间不能平卧，伴双下肢水肿、口唇紫绀，咳嗽、咳少许粉红色泡沫痰。现为进一步诊治收入我院。自幼生长发育正常，但不爱奔跑，耐力差。已婚，1女体健。2姐1兄健在，否认家族遗传病史。查体颈静脉充盈，肝颈回流征阳性。叩心界向左下扩大，心率70次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音及心包摩擦音。神经系统查体双下肢近端肌力V-级，四肢肌张力略低，双腓肠肌肥大，余未见异常。辅助检查：血、尿、便常规、甲功、自身免疫病筛查、ESR无明显异常。 生化：ALT 64(9-60) U/L，AST 46(15-45)U/L，HCY 22.0(6-16)umol/l。CK170-478IU/L，TNI 0.07↑ng/ml，NT-BNP 6200pg／ml。心电图提示窦速，左室肥大伴复极异常。Holter提示偶发房早、室早，夜间偶见II度I型AVB，偶见交界性逸搏。心肌灌注显像示左室大，各室壁心肌斑片状摄取放射减低，前壁、心尖/下后壁为著。UCG：全心扩大，以左室为著，左室舒末内径87mm，左室收末内径79 mm，左室壁运动普遍减低，EF：20%，二尖瓣关闭不全(中度)，三尖瓣关闭不全（重度），肺动脉高压（轻度）。心脏MRI检查：左室内附壁团块，间隔壁心肌中层内的线状延迟强化。肌电图：肌源性损害，神经传导速度正常。肌肉活检呈肌营养不良样病理改变，Dystrophin- N、C、R及β-Sarcoglycan染色可见个别肌纤维膜表达下降。光镜及电镜下未见BAG3病理特点。BAG3基因4号外显子出现杂合突变，为错义突变；同时Dystrophin基因48-49外显子出现纯合型缺失突变。考虑诊断为Becker肌营养不良合并扩张性心肌病。病例2 患者男性，45岁，主因“活动后胸闷、气短10年，心脏移植术后3年，再发4月”入我院。10年前患者活动后出现胸闷、气短，活动耐量降低，就诊于当地医院，考虑“扩张型心肌病、心力衰竭”，予以相关药物治疗，症状可有缓解。病情呈进行性加重。4年前就诊于我院，基因检测，为家族性扩张型心肌病。3年前我院心外科行心脏移植术。4月前因新型冠状病毒感染后出现活动性胸闷、气短，查BNP 562.0pg/ml、hsTnI 515.3pg/ml，用药后胸闷、气短改善不明显。10余天前出现头晕、乏力，为行进一步诊治收入院。患者出生坐、爬、走路等运动发育正常，跑跳可，体育成绩可，耐力可，无活动相关疲劳、乏力、肌痛、肌肉萎缩等不适。有高脂血症病史1月，1月前肾结石、输尿管结石行相关微创碎石手术。已婚，育有两子。4个姐姐健在，哥哥因扩张性心肌病30余岁去世，1外甥20岁扩心病发病去世；1外甥30余岁扩心病现药物治疗，1外甥存在扩心病致病基因未发病。心浊音界正常，心率103次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双下肢无水肿。神经系统查体：双上肢近端肌力4级，远端5级，双下肢近端肌力5-级，远端5级，四肢肌张力正常，弥漫性肌肉轻度萎缩。双上肢腱反射（++），四肢腱反射（+）余未见异常。辅助检查：CK 39-494U/L（40-200），CK-MB 3.9ng/ml（0-5），尿素8.85mmo/L（3.1-8.0），肌酐118.7μmol/L（57-97），尿酸658.5μmol/L（208-428），同型半胱氨酸22.8μmol/L（6-16），其余生化检查未见异常。肌钙蛋白Ⅰ(hsTnI)731.4pg/ml（0-19.8），肌红蛋白(Mb)75.9ng/ml（17.4-105.7），乳酸脱氢酶330U/L（120-250）。B型钠酸肽(BNP)977.0pg/ml（0-100），凝血功能D-Dimer603ng/ml（0-243）余正常，免疫V1、淋巴细胞分类、甲功七项、血沉、ASO、类风湿因子、补体C3、C4、免疫球蛋白三项、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体谱未见异常。心电图提示窦性心动过速、室内传导阻滞。动态心电图提示：窦性心律，偶发室上性及室性期前收缩，可见ST段压低。心脏超声舒末内径54mm，收末内径43mm，LVEF46%，双房增大，部分左室壁运动减低。肌肉核磁未见肌肉水肿改变。肌肉活检呈肌病伴管聚集病理改变，出现Dystrophin表达下降。Dystrophin基因突变并RYR2 c.5923A>G(p.Met1975Val)及RYR2 c.9148C>A(p.Leu3050Met)。

   结论：病例1 BAG3基因虽然为致病性突变，但是临床及病理并未找到肌原纤维肌病的证据，故只能诊断为Becker 肌营养不良合并扩张性心肌病，病例2肌肉损害极轻，考虑诊断X连锁扩张性心肌病，RYR2致病性不明确，病理活检见到管聚集考虑为继发性因素，是否可能为该突变导致钙通道改变而形成，仍需进一步研究。DMD突变所致心肌病患者中，骨骼肌活检对疾病诊断有重要作用，对基因突变的解释也做了重要的补充作用。