第十二届北京罕见病学术大会暨2024京津冀罕见病学术大会征文(045)

1）中国医学科学院 北京协和医院内科

2）中国医学科学院 北京协和医院心内科

3）中国医学科学院 北京协和医院风湿免疫科

王伦¹，王亮²，赵丽丹³，刘震宇

通讯作者：刘震宇

论文推荐者：刘震宇

1. 病例摘要

患者女性，51岁，因“胸痛1年余，加重1月”就诊于北京协和医院心内科。

2021-04-26，患者饱食后出现心前区闷痛。外院心电图示：胸前导联广泛ST段下斜型压低；心肌标志物升高（心肌肌钙蛋白I 0.034μg/L）。考虑非ST段抬高型心肌梗死（non-ST segement elevation myocardial infarction，NSTEMI）。冠状动脉造影示：左主干（left main trunk，LM）无明显狭窄；左前降支（left anterior descending artery，LAD）近中段闭塞；左回旋支（left circumflex artery，LCX）无明显狭窄；右冠状动脉（right coronary artery，RCA）近段狭窄85%。行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）：LAD近中段行药物涂层球囊（drug-coated balloon，DCB）扩张，RCA近段置入2枚药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）。术后，患者坚持冠心病二级预防治疗（阿司匹林、替格瑞洛、美托洛尔、阿托伐他汀、单硝酸异山梨酯）。2021-06，患者再次出现活动后胸痛，逐渐加重。2022-05-10，外院冠状动脉造影示：LM开口狭窄70%；LAD近段狭窄80%，中段闭塞；LCX中段狭窄70%；RCA近段支架内闭塞，可见支架错位。行PCI，尝试开通RCA，未成功。2022-06-22，为进一步诊治，收入我院。

患者病程中无发热、关节肿痛、雷诺现象、口腔外阴溃疡等，体重无明显变化。既往史、个人史、家族史无特殊。末次月经2022-06-18。入院查体：血压132/78mmHg，双上肢血压对称；心率61次/分；体重指数27.11kg/m²；心、肺、腹查体无明显阳性发现。

入院后完善检查。血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、凝血功能未见明显异常；心肌肌钙蛋白I < 0.017μg/L；N末端脑钠肽前体 210pg/ml；低密度脂蛋白胆固醇 1.63mmol/L；糖化血红蛋白 5.6%；同型半胱氨酸 12.3μmol/L。免疫方面，补体C3轻度升高（1.539g/L）；超敏C反应蛋白（1.41 mg/L）、血沉（18mm/h）、白介素-6、白介素-8、白介素-10、肿瘤坏死因子-α等未见异常；免疫球蛋白、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗人球蛋白试验、类风湿关节炎抗体谱、结核感染T细胞斑点试验未见异常。易栓症方面，抗凝血酶III活性、蛋白S活性、蛋白C活性、活化蛋白C抵抗未见异常；ADP诱导的血小板聚集率11%，胶原诱导的血小板聚集率10%。心电图：窦性心律，V4-V6导联T波略低平，未见病理性Q波。心脏超声：左室射血分数 61%，左室舒张末内径 45mm，左心房 35×52×42mm，前间隔中段节段性室壁运动异常。动脉超声：右侧锁骨下动脉起始段、双侧颈动脉分叉处斑块形成。2022-06-30，冠状动脉造影示：LM狭窄70-90%；LAD近段闭塞，第一对角支狭窄70-90%；LCX远段狭窄70-90%；RCA近中段支架内闭塞。2022-07-01，予静脉甲泼尼龙40mg/日，共3日，序贯口服泼尼松60mg/日；予口服环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）100mg/日；同时加强冠心病二级预防治疗（阿司匹林、替格瑞洛、美托洛尔、瑞舒伐他汀、依折麦布、单硝酸异山梨酯）。2022-07-20，出院。

患者在出院后短期内症状即较前减轻，活动耐量逐渐改善。平地步行时间：第1周10分钟，第2周30分钟，第3周60分钟。坚持冠心病二级预防。泼尼松60mg/日服用4周后逐渐减量（每2周减5mg）至10mg/日维持；持续口服CTX 100mg/日（后因出现白细胞减低，减量为CTX 50mg隔日一次）。患者临床症状稳定。

2023-07，常规随诊。补体C3仍升高（1.651g/L）；血沉（10mm/h）较前下降。冠状动脉造影示：LM狭窄50-70%；LAD近段闭塞，可见侧枝循环形成（逆向）；LCX远段狭窄70-90%；RCA近段闭塞，可见侧枝循环形成（正向、逆向）。未行冠状动脉血管重建，继续上述药物治疗至今。患者病情稳定至今。

2. 讨论

2.1 本例患者的临床特点

本例患者中年女性，以NSTEMI起病。冠状动脉造影示：双支病变（LAD闭塞；RCA重度狭窄）。行PCI（LAD行DCB，RCA置入DES）。但术后仅1月即再发劳力型心绞痛，且进行性加重。术后1年复查冠状动脉造影示：三支病变（LAD闭塞，RCA支架内闭塞，同时新发LM及LCX重度狭窄）。未行冠状动脉血管重建，在强化冠心病二级预防的基础上，加用足量糖皮质激素联合CTX。患者的症状在短期内即减轻，且长期维持稳定。1年后复查冠状动脉造影示：三支病变，但总体较前减轻（LM狭窄程度减轻；LAD闭塞及RCA支架内闭塞仍存在，但已有侧枝循环形成；LCX病变无进展）。

2.2 本例患者的特殊性

本例患者的临床特点与一般冠心病患者明显不同，包括以下几点：（1）女性，发病年龄相对轻（围绝经期）；（2）传统冠心病危险因素少且不严重（仅有超重，无高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等）；（3）对强化冠心病二级预防和最佳PCI方式（DES/DCB）的治疗反应差，虽然冠心病危险因素控制良好，但初次PCI后短时间内症状即复发，仅1年后即出现冠状动脉原病变部位再狭窄及多处新发狭窄；（4）存在炎症指标异常（补体C3持续升高）；（5）免疫抑制治疗可延缓甚至部分逆转冠状动脉病变的进展。因此，本例患者的冠状动脉病变不能完全用动脉粥样硬化解释，应考虑合并其他疾病的可能性。

2.3 本例患者的发病机制

炎症在冠状动脉原发病变（动脉粥样硬化）和再狭窄病变（新生内膜增殖）的发生和发展中均发挥了重要作用 [1， 2]。冠心病二级预防通过控制传统冠心病危险因素，可减轻粥样硬化斑块中的炎症反应，延缓动脉粥样硬化的进展；而DES和DCB通过在血管壁局部释放抗增殖药物，可抑制冠状动脉介入治疗相关机械性损伤所介导的炎症过程，预防新生内膜增殖和再狭窄 [3]。本例患者在传统冠心病危险因素得到有效控制且使用DES和DCB的情况下，冠状动脉原发病变/再狭窄病变仍进行性加重，且伴有补体C3水平升高和全身多发动脉病变，虽然尚不能满足特定风湿免疫性疾病的分类标准，但仍需考虑患者可能存在系统性炎症，使得冠心病二级预防药物和DES/DCB所携带的抗增殖药物不能有效控制冠状动脉原发病变/再狭窄病变的进展。此外，患者在初次PCI后较快出现LM新发病变，不除外介入器械在接触冠状动脉血管床时造成动脉局部机械性损伤，进而导致动脉局部炎症反应和病变进展。综上所述，我们推测系统性炎症和冠状动脉局部机械性损伤相关炎症可能共同导致了本例患者冠状动脉原发病变/再狭窄病变的进展。

2.4 本例患者的治疗

在新一代DES被广泛使用之前，免疫抑制治疗在预防冠状动脉再狭窄方面的作用曾受到广泛关注。一系列研究表明，糖皮质激素和西罗莫司可预防裸金属支架置入后的再狭窄 [4， 5]。裸金属支架联合免疫抑制治疗的再狭窄发生率与第一代DES相当 [6]。基于炎症在冠状动脉原发病变/再狭窄病变的发病机制中所起的作用以及免疫抑制治疗的抗再狭窄作用，本例患者在我院初次就诊时，虽然冠状动脉病变严重，但未行冠状动脉血管重建，而是在强化冠心病二级预防的基础上启动了免疫抑制治疗（糖皮质激素+免疫抑制剂）。在启动免疫抑制治疗后的短期内，患者的症状即减轻，运动耐量即改善，且在长期随访中病情稳定。1年后复查冠状动脉造影示：LM的狭窄程度不仅没有加重，反而较前减轻；LAD和RCA虽然仍闭塞，但已有侧支循环形成；LCX病变无进展；未出现新发病变。对比患者对两种治疗策略（“未予免疫抑制治疗但进行冠状动脉血管重建”与“予免疫抑制治疗但未进行冠状动脉血管重建”）的治疗反应，免疫抑制治疗（控制系统性炎症）联合最小必要的冠状动脉血管重建（避免冠状动脉局部机械性损伤）对于控制本例患者冠状动脉原发病变/再狭窄病变的进展可能至关重要。

2.5 本例患者的诊断

本例及类似患者通常被诊断为“冠状动脉炎” [7]。此概念很早便被提出，可以分为两种情况：一种情况是系统性血管炎累及冠状动脉；另一种情况则仅有冠状动脉受累，被称为“孤立性冠状动脉炎（isolated coronary arteritis，ICA）”。ICA可能是一种新的疾病或者系统性血管炎的早期阶段，最早由Zak等人于1952年提出 [8]，仅有少数病例报道 [9]。ICA的诊断和治疗均颇具挑战性。目前，ICA尚无统一的定义及诊断标准，亦缺乏特异性血清标志物和影像学特点，已报道的ICA病例几乎均依靠尸检确诊 [10-13]。有限的证据显示，免疫抑制治疗对控制ICA的病情进展具有一定作用。在我中心近期的一项回顾性研究中，在排除了系统性、遗传性及感染性疾病后，若出现以下三种情况之一，可诊断ICA：（1）无传统冠心病危险因素，但冠状动脉造影或冠状动脉CT造影证实存在冠状动脉>50%狭窄，或冠状动脉瘤，或冠状动脉扩张；（2）传统冠心病危险因素已被严格控制，但冠状动脉血管重建后6个月内仍出现复发性再狭窄或快速进展的冠状动脉病变；（3）存在传统冠心病危险因素，但血管内超声检查除外动脉粥样硬化病变。通过上述标准筛选出10名患者，其中8名为女性，发病时平均年龄为38.70±13.83岁。所有7名首次行冠状动脉血管重建后未接受免疫抑制治疗的患者在每次冠状动脉血管重建后6个月内均出现冠状动脉再狭窄或移植物血管狭窄。9名患者接受了足量糖皮质激素（0.5-1mg/kg/日）联合免疫抑制剂（主要是CTX）治疗，在随访中病情稳定 [14]。

ICA的概念在临床应用中存在一些缺陷。（1）血管炎的诊断通常需要基于病理学检查结果，但在临床上很难对冠状动脉病变进行病理学检查。在无病理学检查结果的情况下，ICA的诊断通常仅基于临床表现（进展性冠状动脉疾病【经冠状动脉造影证实】和系统性炎症表现【确诊炎症性疾病或炎症指标阳性】），无法保证正确。（2）对于冠状动脉原发病变，虽然冠状动脉腔内影像学检查（血管内超声/光学相干断层扫描技术）对诊断血管炎（动脉壁的三层结构模糊不清、边界消失）具有一定提示意义 [14， 15]，但绝大多数所谓的ICA患者在初次行PCI前未行冠状动脉腔内影像学检查，进而无法证实其冠状动脉原发病变为血管炎。（3）ICA的概念通常强调冠状动脉病变是炎症的原发部位，是导致炎症指标阳性的原因。但即使冠状动脉病变中确实存在炎症（即所谓的ICA诊断成立），在临床上也无法完全确认炎症的原发部位在冠状动脉病变，因为原发于全身任何部位的炎症都可能激活系统性炎症反应，进而激活冠状动脉病变内的炎症。（4）冠状动脉动脉粥样硬化也属于炎症性疾病 [2]，且可以出现病变快速进展和炎症指标阳性。在无冠状动脉病理学和腔内影像学检查结果的情况下，难以对ICA和冠状动脉粥样硬化进行鉴别，可能造成误诊。

因此，我们建议使用炎症相关性冠状动脉疾病（inflammation-associated coronary artery disease，I-CAD）的概念来定义此患者群体，即：只要存在系统性炎症表现和进展性冠状动脉疾病，即可诊断I-CAD。这一概念具有如下特点：（1）不强调基于冠状动脉病理学或腔内影像学检查结果，而是基于临床表现（进展性冠状动脉疾病【经冠状动脉造影证实】和系统性炎症表现【确诊炎症性疾病或炎症指标阳性】）即可做出诊断。（2）不强调炎症的原发部位在冠状动脉病变，而是强调冠状动脉病变“与炎症相关”，包括病变自身的炎症和病变之外的炎症。（3）不强调冠状动脉病变的类型（原发病变/再狭窄病变），而是统称为“冠状动脉疾病”，因为不同类型的冠状动脉病变在进展后的临床意义（导致心肌缺血）是相同的。（4）不强调冠状动脉病变的性质（动脉粥样硬化/非动脉粥样硬化），而是统称为“与炎症相关的冠状动脉疾病”，因为不同性质的冠状动脉病变均与炎症相关。（5）不影响治疗决策，只要炎症活跃且冠状动脉病变进行性加重，在排除禁忌症的前提下，即可启动免疫抑制治疗。综上所述，I-CAD的概念与ICA的概念相比，可能更加符合临床实际情况，也更加便于临床应用。

3. 结论

对于冠状动脉原发病变/再狭窄病变呈进行性加重的患者，特别是女性、发病年龄轻、传统冠心病危险因素少，但存在系统性炎症表现的患者，应警惕I-CAD的可能性。系统性炎症与冠状动脉局部机械性损伤相关炎症可能均参与了I-CAD的发生和发展。免疫抑制治疗联合最小必要的冠状动脉血管重建可能有助于延缓甚至部分逆转冠状动脉病变的进展。

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