十三届北京罕见病学术大会暨2025京津冀罕见病学术大会（084）

北京大学第一医院肾内科

况煌，林彩霞，贾晓玉，朱厉，崔昭，赵明辉

摘要

目的：抗肾小球基底膜（GBM）病是一种罕见的小血管炎，由循环自身抗体靶向攻击GBM所致，全球发病率约为1-2例/百万人。本研究旨在鉴定与抗GBM病风险增加相关的遗传位点。

方法：我们首次对190例抗GBM病患者和194例种族匹配的对照者进行全基因组关联研究。通过基因型填补和条件分析，鉴定与抗GBM病遗传易感性相关的单核苷酸多态性，并利用AlphaFold 3进一步解析HLA分子与致病肽段α3_135-145相互作用的结构特征。

结果：我们发现2个与疾病风险显著相关的位点。最强关联位点是位于6p21.32区主要组织相容性复合体区域的rs9270596（HLA-DRB1附近，OR=8.93；P=1.57×10?¹⁸）。HLA精细定位进一步确定HLA-DRB1*1501为显性风险等位基因（OR=8.77；P=2.86×10?¹⁸），其中第71位丙氨酸（Ala）残基与疾病风险升高相关（OR=7.61；P=4.15×10?¹⁷）。在4q21.1的SHROOM3基因上发现新增风险位点rs7442445（OR=2.56；P=3.45×10?⁶）。结构分析显示，由于抗原表位结合口袋中风险相关氨基酸的理化性质改变，导致HLA-DR15-α3_135-145结合能力显著减弱。

结论：本研究揭示抗GBM病的两个遗传风险位点，为遗传易感性在该病发生中的作用提供了更详实的证据。

关键词：抗肾小球基底膜病；小血管炎；全基因组关联研究；单核苷酸多态性；HLA-DRB1；SHROOM3