第十届北京罕见病学术大会暨2022京津冀罕见病学术大会征文（20）

国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院免疫科

张越，舒洲，李妍，孙菲，韩彤昕，毛华伟

目的：腺苷脱氨酶(Adenosine deaminase，ADA)是嘌呤代谢途径的关键酶，ADA基因缺陷导致腺苷脱氨酶缺乏是致重症联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency， SCID)的常见原因之一，呈常染色体隐性遗传，目前尚无同义突变致病报道。且ADA缺陷为罕见病，国内病例报道很少。本研究报道一例同义突变c.606G>A致ADA缺陷患儿，并总结本中心及国内已知ADA缺乏症患者表型、基因特征与治疗等，以期辅助临床管理。

方法：回顾性分析北京儿童医院免疫科诊断的ADA缺乏症患儿的临床资料，查阅PubMed、CNKI、万方等数据库对国内已报到的ADA缺乏症病例进行复习，总结国内ADA缺乏症患者的临床表现，实验室检查，治疗等，并利用微基因技术对ADA基因同义突变c.606G>A进行体外剪接验证。

结果：目前国内总共已知9例ADA缺乏症患者，其中我中心6例，其他单位已报道3例，来自7个不同家庭。1例为临床诊断，余8例患者ADA基因纯合或复合杂合突变，共包含10个ADA基因突变位点，其中有2个为新突变。其中，同义突变c.606G>A位于ADA基因6号外显子最后一个核苷酸，微基因剪接实验结果表明，野生型质粒转录mRNA序列为387bp，而该突变体产生的剪接产物为259bp，对产物进行测序结果提示6号外显子完全缺失，预测导致蛋白移码形成截短蛋白。5例患儿在新生儿期起病，3例诊断为迟发/晚发型ADA缺陷病。所有病例均存在反复呼吸道感染，肺炎克雷伯杆菌为最常见的致病菌。5例有生长受限，5例胸腺缩小或消失，2例诊断自身免疫性甲状腺炎。非免疫系统表现包括双耳听觉传导通路受损（3例）、肋骨影像学异常（2例）。1例迟发型ADA缺陷患儿在随访过程中出现语言、右手精细运动障碍和双眼视力下降，完善颅脑血管造影提示脑动脉瘤，考虑与血管炎相关。实验室检查提示除1例晚发型ADA缺陷外，其他患儿均存在细胞和体液免疫缺陷，5/7例可见NK细胞计数降低，1例完善免疫组库测序提示TCR/BCR免疫多样性降低，T细胞存在寡克隆扩增。6例患儿检测腺苷脱氨酶活性结果均低于正常。8例予预防性应用抗生素或静脉注射免疫球蛋白治疗，2例拟进行造血干细胞移植。共死亡5例，中位死亡年龄为4月(29天~10个月)。

结论：本研究首次报道了同义突变导致ADA缺陷，提示在mRNA水平验证外显子突变性质的重要性。该研究是国内首个腺苷脱氨酶缺乏症病例系列研究。早发感染，生长受限和胸腺发育不良是ADA缺陷病常见表现。此外，我们首次报道ADA缺陷病合并颅内动脉瘤，具体机制不明，推测可能与腺苷异常代谢导致炎症反应增加相关，相关分子机制尚需进一步研究证实。

关键词：腺苷脱氨酶缺乏症；同义突变；动脉瘤