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儿童原发性噬血细胞综合征遗传学及临床特征分析

作者:赵宸滋 等 日期:2023-12-26 浏览量:164

第十一届北京罕见病学术大会暨2023京津冀罕见病学术大会征文(051)

1.  国家儿童医学中心,首都医科大学附属北京儿童医院,北京市儿科研究所,血液病中心,血液疾病研究室

         2. 国家儿童医学中心,首都医科大学附属北京儿童医院,血液病中心,儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室,儿科学国家重点学科,儿科重大疾病研究教育部重点实验室

赵宸滋1,张晴1,张蕊2,李志刚1

目的:探讨儿童原发性噬血细胞综合征(primary hemophagocytic lymphohistiocytosispHLH)的遗传变异和预后,以及孤立性中枢神经系统HLHcentral nervous system HLHCNS-HLH)的临床特征,为进一步挖掘中国pHLH患儿的临床和遗传学特点提供更多参考。

方法:20179月至20229月北京儿童医院收治的HLH患儿临床资料进行回顾性分析,其中遗传学研究纳入480例进行家系全外显子组测序的HLH患儿,临床特征分析仅纳入341例初诊HLH患儿。所有患儿随访至2023322日。

结果:480例家系全外显子组测序患儿包括初诊341例和非初诊139例,共计诊断pHLH患儿66例(66/48013.75%);男女比例为2.14:1,中位年龄为3.21岁(0.17-12.92岁);最常见的致病基因分别是UNC13D 22/6633.33%)、PRF1 20/6630.30%)和XIAP 11/6616.67%),其他致病基因包括SH2D1A7.58%5/66)、HAVCR27.58%5/66)、PIK3CD3.03%2/66)和RAB27A1.51%1/66)。在38例初诊pHLH患者中,8例(8/3821.05%)被诊断为孤立性CNS-HLH。其中,受累基因包括PRF1(n=4)UNC13D(n=2)SH2D1A (n=1)RAB27A(n=1)。其中5例患儿疾病迅速进展为全身性HLH,而3例患儿孤立性CNS症状可反复数年,诊断困难。上述5例患儿接受了造血干细胞移植,移植后全部生存,且无CNS后遗症,3例患儿未接受造血干细胞移植,均死于疾病进展和复发。利用诊断试验评价NK细胞杀伤活性及CD107a水平辅助诊断原发性HLH的效力,本研究发现两者诊断pHLH的阳性预测值、灵敏度、特异性及诊断准确率均较低。在预后方面,本研究中pHLH患儿3年总生存率(Overall survival, OS)显著低于sHLH患儿(P=0.021)。CNS受累患儿死亡风险明显增加,其3年总生存率显著低于非CNS受累者(P=0.012)。并且携带不同致病基因相关的pHLH患儿的总生存亦具有显著差异(P=0.032),其中PRF1基因突变的患儿具有较差的预后,而XIAP相关HLH预后较佳,总生存可达100%

结论:目前HLH患儿致病基因突变的检出阳性率较低,提示HLH的遗传基础还有待进一步挖掘;携带不同基因突变的pHLH患者预后不同,可以对携带不同基因突变的患儿进行精确的分层治疗。此外,孤立性CNS-HLH患者易漏诊误诊,病情严重,并且移植是目前唯一的治愈方法。在鉴别诊断pHLHsHLH时,NKCTL细胞免疫学功能检测分析有待优化。