第十一届北京罕见病学术大会暨2023京津冀罕见病学术大会征文(051)

1.  国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院，北京市儿科研究所，血液病中心，血液疾病研究室

         2. 国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院，血液病中心，儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室，儿科学国家重点学科，儿科重大疾病研究教育部重点实验室

赵宸滋¹，张晴¹，张蕊²，李志刚¹

目的：探讨儿童原发性噬血细胞综合征（primary hemophagocytic lymphohistiocytosis，pHLH）的遗传变异和预后，以及孤立性中枢神经系统HLH（central nervous system HLH，CNS-HLH）的临床特征，为进一步挖掘中国pHLH患儿的临床和遗传学特点提供更多参考。

方法：对2017年9月至2022年9月北京儿童医院收治的HLH患儿临床资料进行回顾性分析，其中遗传学研究纳入480例进行家系全外显子组测序的HLH患儿，临床特征分析仅纳入341例初诊HLH患儿。所有患儿随访至2023年3月22日。

结果：480例家系全外显子组测序患儿包括初诊341例和非初诊139例，共计诊断pHLH患儿66例（66/480，13.75%）；男女比例为2.14:1，中位年龄为3.21岁（0.17-12.92岁）；最常见的致病基因分别是UNC13D （22/66，33.33%）、PRF1 （20/66，30.30%）和XIAP （11/66，16.67%），其他致病基因包括SH2D1A（7.58%，5/66）、HAVCR2（7.58%，5/66）、PIK3CD（3.03%，2/66）和RAB27A（1.51%，1/66）。在38例初诊pHLH患者中，8例（8/38，21.05%）被诊断为孤立性CNS-HLH。其中，受累基因包括PRF1(n=4)、UNC13D(n=2)、SH2D1A (n=1)和RAB27A(n=1)。其中5例患儿疾病迅速进展为全身性HLH，而3例患儿孤立性CNS症状可反复数年，诊断困难。上述5例患儿接受了造血干细胞移植，移植后全部生存，且无CNS后遗症，3例患儿未接受造血干细胞移植，均死于疾病进展和复发。利用诊断试验评价NK细胞杀伤活性及CD107a水平辅助诊断原发性HLH的效力，本研究发现两者诊断pHLH的阳性预测值、灵敏度、特异性及诊断准确率均较低。在预后方面，本研究中pHLH患儿3年总生存率（Overall survival， OS）显著低于sHLH患儿（P=0.021）。CNS受累患儿死亡风险明显增加，其3年总生存率显著低于非CNS受累者（P=0.012）。并且携带不同致病基因相关的pHLH患儿的总生存亦具有显著差异（P=0.032），其中PRF1基因突变的患儿具有较差的预后，而XIAP相关HLH预后较佳，总生存可达100%。

结论：目前HLH患儿致病基因突变的检出阳性率较低，提示HLH的遗传基础还有待进一步挖掘；携带不同基因突变的pHLH患者预后不同，可以对携带不同基因突变的患儿进行精确的分层治疗。此外，孤立性CNS-HLH患者易漏诊误诊，病情严重，并且移植是目前唯一的治愈方法。在鉴别诊断pHLH和sHLH时，NK及CTL细胞免疫学功能检测分析有待优化。