第十一届北京罕见病学术大会暨2023京津冀罕见病学术大会征文(054)

高慧霞¹，段彦龙^1*，张宁宁（影像科）²，周春菊（病理科）³，

金玲¹，杨菁¹，黄爽¹，张梦¹，李楠¹，张永红¹

1国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院，儿童肿瘤中心，肿瘤内科，

儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室，儿童肿瘤国家临床重点专科，

儿科重大疾病研究教育部重点实验室

2 首都医科大学附属北京儿童医院，影像科

3 首都医科大学附属北京儿童医院，病理科

高慧霞¹，段彦龙^1*，张宁宁（影像科）²，周春菊（病理科）³

金玲¹，杨菁¹，黄爽¹，张梦¹，李楠¹，张永红¹

目的：总结儿童非免疫缺陷原发中枢神经系统淋巴瘤(Primary Central Nervous System Lymphoma， PCNSL)的临床特点，并探讨基于病理组织亚型的、以大剂量甲氨蝶呤(High-Dose Methotrexate， HD-MTX)为基础的化疗方案对本病的治疗效果。

方法：回顾性分析我院2013年5月至2023年5月收治年龄≤18岁的15例患儿的临床资料，并总结其临床特征及治疗效果。

结果：男女比例2.7:1，中位确诊年龄7.2(2.3，16.4)岁。临床首发症状多样，多表现为颅高压伴颅神经受损症状。影像学示单发病灶4例，多发病灶11例，病灶最常累及脑实质(单侧和/或双侧额叶、颞叶多见)。病理分型：间变大B细胞淋巴瘤2例，高级别B细胞淋巴瘤3例，伯基特淋巴瘤3例，B-淋巴母细胞淋巴瘤7例。治疗：所有患儿均基于病理类型、予HD-MTX为基础的多药联合化疗，3例减维持，2例未予维持治疗。除1例外院治疗病情进展患儿接受全颅放疗（Whole Brain Radiotherapy therapy，WBRT)，余均未行WBRT。随访结局：15例患儿均无失访或治疗相关死亡，中位随访时间33.5(12.0 ~ 112.0)个月。10例随访超过2年，无事件生存率为98.3%，7例随访超过5年，总生存率为100%。

结论：免疫功能正常的儿童PCNSL临床罕见，以组织学亚型定向的、HD-MTX为基础的化疗总体效果良好，无需WBRT；侵袭性成熟B细胞型-PCNSL评估稳定者可减量维持或不予维持治疗，初治以非HD-MTX为主的杂疗方案，病情进展患儿再次选择以HD-MTX为基础的化疗仍有效。

关键词：儿童；原发中枢神经系统; 非霍奇金淋巴瘤；治疗

原发性中枢神经系统淋巴瘤(Primary Central Nervous System Lymphoma， PCNSL)原发于中枢神经系统，可累及脑实质、脊髓、颅神经、眼和软脑膜，而无全身播散证据^[1]。本病好发于免疫缺陷患者^[2，3]，在儿童和青少年期是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma， NHL)亚型。确切发病率不详，据国际Berlin-Frankfurt-Munster(BFM)组织的一项多中心研究统计，欧洲19岁以下无HIV感染的儿童年发病率仅0.43%(10/2311)^[3]。儿童PCNSL发病罕见，其确切的生存率和预后尚不清楚。标准诱导方案和巩固治疗时长尚未明确，近年来，以大剂量甲氨蝶呤(High-Dose Methotrexate， HD-MTX)(5-8g/m²)为基础的化疗使得患儿5年生存率有所提高^[4，5]。回顾分析我单中心近10年收治的15例非免疫缺陷儿童患者的临床数据，以期进一步认识本病的临床特征、治疗现状及预后。

对象与方法

一、对象

回顾性研究。收集我院2013年5月至2023年5月收治的15例免疫功能正常的PCNSL患儿的临床资料，13例通过立体定向穿刺活检或颅内占位切除获取病变组织标本，经病理形态及免疫组织化学确诊，2例经脑脊液(Cerebrospinal fluid， CSF)流式细胞术确诊。纳入标准:1)病理确诊为NHL，且符合2008年世界卫生组织WHO造血和淋巴组织肿瘤分类标准^[6];2)初诊筛查体液及细胞免疫功能正常；既往不伴随其他恶性肿瘤或免疫缺陷病；3)全身正电子发射断层扫描(PET-CT)及超声排除其他原发部位淋巴瘤累及中枢神经系统；4）具有完整的治疗和随访资料。

二、方法

1.收集临床资料：回顾性分析患儿病历资料，进一步收集临床特征、实验室及影像学检查、诊疗经过及随访结局。

2.治疗方案:基于病理组织类型，采用以HD-MTX(3-8g/m²)为基础的化疗方案：1)侵袭性成熟B细胞型-PCNSL患儿采用我院改良的LMB89方案中枢侵犯组(C2组)^[7]，即以HD-MTX(5-8g/m²)和大剂量阿糖胞苷(High Doses of Ara-C， HD-Ara-C)(3g/m²)为骨干药物，联合鞘内注射(Intrathecal therapy， IT)治疗。视患儿病情评估给予全程或减量或免维持治疗。第一个疗程COP方案7天，之后每疗程化疗间隔16-21天，方案总治疗时长4-6个月；2)B-淋巴母细胞型-PCNSL患儿采用我院改良的BFM-95方案，治疗方案包括VDLP+CAM诱导缓解， 4疗程HD-MTX(3g/m²)或6疗程高危方案的缓解后巩固治疗，VDLD+CAM延迟强化治疗， 6-MP+MTX维持治疗等。评估节点包括诱导阶段(d8，d15，d33)、中期评估(CAM2化疗后)、延迟强化前及维持期，总疗程约24个月。

3.疗效评估：评估内容包括脏器功能及病毒感染情况，影像学(包括CT、MRI)评估颅内瘤灶变化，并定期完善全身PET-CT、CSF及眼科检查等；评估节点包括COP方案化疗第7天，化疗3个月，化疗5个疗程后和停化疗前。采用2005年国际PCNSL协作组共识指南^[8]评价标准，疗效评价包括完全缓解(Complete Response， CR)，部分缓解(Partial Response， PR)，疾病进展(Progressive Disease， PD)，疾病稳定(Stable Disease， SD)。

4.随访：随访截止时间为2023年5月31日。患儿化疗结束后定期门诊复查随访，停化疗2年内每3个月复查1次，之后每半年复查1次，视患儿病情监测血常规，评估脏器和免疫功能及瘤灶部位影像学等。主要随访终点为初次无进展生存期(Progression-Free Survival 1， PFS1)，即从确诊至初次复发的时间；次要随访终点为无事件生存时间(Event-free Survival， EFS)和总生存时间(Overall Survival， OS)。EFS定义为从诊断之日起至首次事件(包括复发、进展和死亡)发生之日。OS定义为从诊断到任何原因引起死亡的时间。

结果

一、基本资料

男女比例2.7:1，中位诊断年龄7.2 (2.3，16.4)岁。中位确诊前病程40(14-240)天，4例(26.7%)在症状出现4周内确诊。临床首发症状为头晕、头痛6例(伴复视2例，伴抽搐1例)，眼部包块3例，双下肢无力或行动受限3例，余头部包块、鼻腔肿物和背痛起病各1例。单发病灶4例，多发病灶11例。影像学示病灶最常累及脑实质(单侧和/或双侧额叶、颞叶多见)，脑室(Ⅳ脑室多见)、脊髓和眼眶发病相当。13例经脑内瘤灶活检确诊，2例经CSF流式细胞学确诊。病理分型：间变大B细胞淋巴瘤(Anaplastic Large Cell Lymphoma， ALCL)2例，高级别B细胞淋巴瘤(High-grade B-cell lymphoma， HGBCL)3例，伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma， BL)3例，B-淋巴母细胞淋巴瘤(B-Lymphoblastic Lymphoma， B-LBL)7例。超声及PET/CT评估未见其他躯体广泛转移，均无巨大瘤灶；骨髓均未见转移，免疫功能均正常。艾滋病病毒、EB病毒和乙型肝炎病毒均检阴。患儿临床特征总结见表1。

二、治疗及转归

15例患儿均无失访或治疗相关死亡，中位随访时间为33.5(12.0，112.0)个月。10例随访超过2年，EFS为98.3%，7例随访超过5年，OS为100%。8例原发中枢侵袭性B细胞淋巴瘤病例予改良的LMB89方案化疗，3例予4轮维持，3例减维持（仅予1轮维持治疗），2例未予维持治疗。除2例(#5，#7)首次外院接受非HD-MTX为主的杂疗方案化疗，3月内评估均PR，后收治我院重新予LMB89方案化疗，均予4轮维持巩固治疗，病例#5随访近10年，持续CR。病例#7中期及维持期评估均CR，但临床仍存在共济失调及尿便排出障碍表现，本例接受了挽救性全颅放疗(Whole Brain Radiotherapy， WBRT)（总放疗量23.4Gy），前述症状获得缓解，截止随访日无病情复发或进展。余6例均于我院首次接受LMB89方案化疗，均随访超过2年无事件生存。7例B-LBL型PCNSL患儿于我院接受BFM-95方案，5例治疗及随访评估均持续CR，1例早期评估PR，升级高危方案后达CR，1例早期及中期评估均PR，已升级高危方案治疗中。

治疗相关合并症：6例(40%)诊断时及COP预治疗阶段存在肿瘤溶解综合征，1例COP后合并颅内出血，1例慢性硬膜下血肿，2例合并败血症，3例肝损害并胆汁淤积，部分患儿存在消化道黏膜炎，全部病例均在诱导及巩固化疗阶段合并骨髓抑制。无患儿死于肿瘤溶解综合征及上述相关合并症，随访至今均无神经系统后遗症状或第二肿瘤综合征。患儿的一线治疗及随访评价见表2。

讨论：本单中心10年NHL病例中PCNSL发病率约为1%(15/1500)，略低于日本先前报道的比例(1.5%，9/596例)。疾病的罕见性使得实际临床中难以对儿童患者进行大规模前瞻性治疗研究，其确切的生存率和预后尚不清楚。目前最大的儿科PCNSL系列研究(n=75)中，整个队列5年EFS和OS分别为74%和85%，除外存在pre-existing disorders(先天或继发免疫缺陷疾病)的病例，56例免疫功能正常的PCNSL患儿5年EFS为77%±6%。本组免疫功能均正常的15例PCNSL患儿10例随访超过2年，EFS为98.3%，7例随访超过5年，OS为100%，且所有患儿仍在治疗和随访中。

儿童PCNSL病例男性更常见，Oussama等报道了多中心30年收治的29例PCNSL患者，男性21例(73%)，女性8例(27%)，诊断年龄7-14岁。先天性或获得性免疫缺陷儿童患病风险更高。本组患儿男女比例2.7:1，发病年龄与既往报道相符。颅脑MRI是诊断本病的主要影像学方式，病灶可单发或呈多灶性，病灶信号多数较均等，瘤内出血和坏死少见，典型表现为T2加权相呈现等或低信号。成人PCNSL易累及脑室周围、基底节区和深部白质，儿童最常见的肿瘤部位为脑实质(顶叶和额叶多见)，其次为小脑、下丘脑和颞叶，也可表现为孤立的软脑膜受累。本组头颅MRI示最常累及部位为脑实质（单或双侧额/颞叶多见），脑室(Ⅳ多见)、脊髓和眼眶发病相当，部分患儿累及小脑，这也与典型的临床表现包括颅高压症状（头痛、呕吐）伴颅神经受损症状(复视、面神经麻痹、构音障碍)、小脑症状(共济失调)及眼部症状(眼球震颤、眼球突出)等相符。癫痫发作和偏瘫也很常见。所有患儿中位确诊前病程40(14-240)天，4例(26.7%)在症状出现的4周内确诊，由于本病临床症状多样且不具特异性，给实际临床诊疗带来挑战，对无发热等感染征象、兼有颅内或脊髓病变、抗感染疗效不佳且不能解释疾病全貌时需警惕本病可能。

PCNSL是一种弥漫性多灶性疾病，单纯手术切除病灶仅能使中位生存期延长1-4个月。通常情况下手术仅用于活检明确诊断或缓解脑疝所致神经系统急症，且试图完全切除病灶增加了神经系统并发症风险，尚无足够的证据显示积极的手术可使患者获益。历史上，单纯接受36-45Gy WBRT被视为成人PCNSL的标准方案，基于应用HD-MTX(3g/m²)为基础的强烈化疗使患者预后出现了戏剧性改变，2年OS超过了75%^[16，17]，目前基于HD-MTX(3g/m²)的化疗方案是成人PCNSL治疗的标准方案。二十年来，以HD-MTX(5-8 g/m²)和HD-Ara-C(3g/m²)为骨干药物的LMB89方案也一直是儿童和青少年成熟B-NHL的样板方案，诸多回顾性病例报道均提示含有HD-MTX的系统性多药联合化疗对儿童PCNSL有效，可使患者获得良好的生存率。本组研究中，基于组织病理分型，予8例成熟侵袭性成熟B细胞淋巴瘤患儿改良的LMB89方案，3例予4轮维持，1例减维持，2例未予维持治疗，除2例(#5，#7)首次外院接受非HD-MTX为主的杂疗化疗，并于3月内出现病情进展，余6例初诊患儿于我院首次接受改良的LMB89方案化疗，均获得持续缓解。此2例患儿病情进展后收入我院，予LMB89方案化疗重新化疗，病例#5治疗及维持期均获得持续缓解，随访近10年，病例#7影像学评估瘤灶较病初明显缩小，头痛及情绪淡漠症状持续缓解，但共济失调及尿便排出障碍无明显缓解，本例接受WBRT后前述临床症状缓解，余均未行WBRT。另7例B-LBL型PCNSL患儿均首次于我院接受改良的BFM-95方案化疗，5例治疗及随访均获得持续CR，1例早期评估为PR，升级高危方案后获CR，1例治疗早期及中期评估均为PR，已升级高危方案治疗中。本组研究提示以HD-MTX为主的系统性多药联合化疗是控制PCNSL患儿病情的有效选择，首次以非HD-MTX为主导方案化疗后出现疾病进展或复发者，再次接受以HD-MTX为基础的化疗亦可获得良好的化疗反应和PFS。

综上所述，儿童PCNSL患者在不同报道中2~5年的EFS为61-100%，与中枢神经系统受累的全身性NHL疗效相当。虽然尚无研究证实一线治疗中的某一方案优于另一种治疗方案，除了LMB89/96方案和BFM95方案外，其他含有HD-MTX/HD-Ara-C的化疗方案也被报道可取得较好的疗效。近2年来，本单中心尝试予病情评估稳定的患儿减量维持或不再给予维持治疗，本组中3例患儿仅予一次维持治疗，2例未予维持方案，目前随访超过2年，均获得持续性CR。这也提示非免疫缺陷原发中枢侵袭性成熟B细胞淋巴瘤患儿早期接受以HD-MTX为基础的规范治疗，后续病情评估稳定的情况下可减量维持甚至不给予维持治疗，总体效果良好。

本研究有一定的局限性。本研究是回顾性研究，可能存在报道偏差。其次，纳入分析的患儿数量有限，不同组织类型的病例数较少，需要更长的随访时间来描述长期存活或晚期复发患儿的数量。考虑到儿童PCNSL发病的罕见性，迫切需要加强对本病治疗规范和临床疗效的进一步认识。

综上，以HD-MTX为基础的多药联合化疗对免疫功能正常的儿童PCNSL总体效果良好，无需WBRT，侵袭性成熟B细胞型-PCNSL患儿在病情评估稳定的情况下可减量维持甚至不给予维持治疗，初治以非HD-MTX为主的杂疗方案，复发患儿再次选择以HD-MTX为基础的化疗仍有效。

表1 PCNSL患儿临床特征

注：PFS1：progression-free survival 1，无进展生存期；M: male，男；HGBCL：high-grade B-cell lymphoma，高级别B细胞淋巴瘤； BL：Burkitt＇s lymphoma，伯基特淋巴瘤；CSF cell: cerebrospinal fluid cell，脑脊液细胞数；CSF pro: cerebrospinal fluid protein，脑脊液蛋白定量；CSF-FCM: cerebrospinal-Flow cytometry脑脊液流式； WBRT: whole brain radiotherapy， 全颅放疗；CR: complete remission，完全缓解；PD: progressive disease，疾病进展；BM: Bone Marrow，骨髓。

表2 PCNSL患儿的一线治疗方案及随访评价

注：方案a：改良的LMB-89方案；方案b:改良的BFM95方案；*：外院非方案a 或b； NED: no evidence of disease，无疾病证据; NE: not evaluated；PFS1：progression-free survival 1，第1次无进展生存期；EFS， event free survival，无事件生存期; OS， overall survival，总生存时间;M: maintenance，维持治疗。PD: progressive disease疾病进展; PR: partial response，部分缓解。