第十二届北京罕见病学术大会暨2024京津冀罕见病学术大会征文(057)

北京大学第三医院

余玮怡，何及，刘小璇，樊东升

 目的：

肌萎缩侧索硬化 (Amyotrophic lateral sclerosis，ALS) 是一种罕见的致死性神经退行性疾病，发病机制尚不明确，迄今已发现多个基因与该病相关。BSCL2相关神经系统疾病可表现为遗传性痉挛性截瘫（Hereditary Spastic Paraplegia，HSP）、远端型遗传性运动神经病（distal Hereditary Motor Neuropathy，dHMN）、腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth，CMT），鉴于以上疾病与ALS在病理、临床和遗传上具有一定相似性，因此我们探索了BSCL2基因与ALS的相关性。

方法：

共纳入798例散发性ALS（sporadic ALS， sALS）病例和80例家族性ALS(familial ALS， fALS) 病例，他们曾在2008年至2022年12月就诊于北医三院，1812例对照受试者被作为内部对照。使用一、二代测序技术检测BSCL2基因突变携带情况，分析次要等位基因频率 < 0.1%的罕见变异体，纳入BSCL2基因分析的患者已排除了携带SOD1、DCTN1、C9orf79等已知ALS致病基因，并总结携带者的临床表型。利用质粒转染NSC-34细胞以构建体外模型，并进行Western Blot实验、Q-PCR、细胞免疫荧光实验、细胞凋亡检测实验、转录组学分析等以了解突变对基因表达、蛋白分布、细胞凋亡等影响。

结果：

共在39个ALS患者中发现16个罕见突变，其中，错义突变c.1309G>C曾在既往文献中报道其致病性，另有3个错义突变c.115C>A、c.260G>A、c.601G>A经软件预测具有致病性。突变携带者主要为青年型ALS，疾病进展相对缓慢。过表达突变的细胞内BSCL2的mRNA、蛋白表达水平下降，细胞凋亡水平升高，但未发现蛋白聚集和内质网应激，转录组学分析示差异表达基因富集于能量代谢、信号传递等过程。

结论：我们的结果提示BSCL2与ALS存在关联， BSCL2以多种形式参与ALS，ALS属于BSCL2变异相关的连续表型。