第十届北京罕见病学术大会暨2022京津冀罕见病学术大会征文(126)

韩晓琴 许峥嵘 张秋子 张玉虹 任卫东 谷君

通讯作者 许峥嵘

摘要：

目的 了解 17α-羟化酶缺陷症（17-αOHD）合并卵巢肿瘤患儿的基因变异情况。 方法 1 例以低钾血症、性幼稚、右侧卵巢肿物的患儿，临床诊断为 17-αOHD，检验结果提 示皮质醇低、促肾上腺皮质激素（ACTH）高，肾素、醛固酮、血钾水平低，促黄体生成素（LH）、 促卵泡激素（FSH）水平高。抽取患儿外周静脉血，采用高通量测序技术（High-Throughput Sequencing，HTS）进行全基因组外显子测序，对患儿基因情况进行分析。

结果 该样本分析 到 CYP17A1 基因 1 个纯合突变：c.985_987delTACinsAA 纯合突变，导致氨基酸发生移码突 变（del 3 bp / ins 2 bp codon 329）。结论 患者促黄体生成素、促卵泡生成素、促肾上 腺激素均增高，皮质醇、肾素活性、醛固酮降低，并表现为女性性幼稚，右侧卵巢肿物，高 血压、低血钾，结合基因检测结果，符合 17-αOHD 的诊断。该患者右侧卵巢肿物病理结果 提示恶性可能性大，因此卵巢肿瘤是因 CAH 继发引起还是患者同时患有 CAH 及右侧卵巢恶性 肿瘤两种疾病尚不清楚。

关键词：CAH ；17α-羟化酶缺陷症；低钾血症；卵巢肿瘤

引言 先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组由肾上腺皮质类固醇合成通路各阶段催化酶的缺陷，引起以皮质类固醇合成障碍为主的常染色体隐性遗传性疾病。17-αOHD 是由于 CYP17A1 基因突变所致的罕见 CAH，发病率在 1/100 000 至 1/50 000 之间，仅占所有 CAH 的 1% [1]， 该病早期无典型的临床表现，常以高血压、低钾血症及性发育异常就诊，88%的患者直至青 春期才被确诊，国外文献报道，94%的 17-αOHD 患者曾被误诊为原发性高血压、单纯性腺发 育不全及雄激素抵抗综合征等，最终确诊平均耗时约 3.2 年[2]。

 病例资料 患者，女童，11 岁，因腹痛 2 天于 2022-04-18 入院。患者 2 天前无明显诱因出现间断 性右下腹绞痛，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，未排气排便，小便正常，无发热，就诊 于当地一家私立医院，查妇科超声及血常规，考虑炎症，给予头孢类抗生素及止痛药物对症 治疗，效果不佳。1 天前就诊于当地县医院，行妇科超声提示盆腔内可见 8.5x4.0cm 包块， 腹腔积液，建议转上一级医院治疗。于是患者就诊于我院急诊科，查妇科超声提示盆腔包块 最大直径 5cm，盆腔肠间隙积液，阑尾未见包块，进一步完善盆腹腔 CT 提示：盆腔肿物，右附件扭转可能性大，遂急诊收入妇科行右侧附件切除术治疗。术后发现患者顽 固性、持续性低钾，3 天 7 次血钾分别为 1.7，2.48，2.23，2.54，2.33，2.03，2.64（单 位 mmol/L），肾上腺 CT 示双侧肾上腺增生，为明确低血钾原因，于 2022-04-21 转入我科。患者既往无高血压、慢性腹泻等病史，父母非近亲结婚，否认肿瘤等家族性遗传 病史。查体：身高156cm，体重 41kg，BMI 16.84kg/m 2，轻度肘外翻，面部有痣，腭弓升高， 无颈蹼，乳房未发育，女性外阴幼稚水平，阴蒂无肥大。给予患者静脉联合口服补钾，每日静脉约 6.0g，口服约 12g，血钾逐渐上升至 3.75mmol/L，监测血压波动在 145-155mmhg/90-100mmhg。进一步行性腺发育相关检查：性激素：LH：49.10mIU/ml， FSH:50.40mIU/ml，孕酮:12.6ng/ml，总雌二醇:5.00 pg/ml，垂体泌乳素:628 miu/l（参考值 102-496 miu/l），睾酮:0.03 ng/ml。皮质醇第一节律：皮质醇 3.03ug/dl，ACTH 371.72pg/ml；皮质醇第二节律：皮质醇 2.55ug/dl，ACTH 73.63pg/ml；皮质醇第三节律： 皮质醇 3.46ug/dl，ACTH 255.28pg/ml。24 小时尿游离皮质醇含量 29.2ug/24h（参考值 2.6-37.0ug/24h）。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）83.20ng/ml（参考值 118-448ng/ml）。 卧位肾素活性：0.01ng/ml/hr（参考值 0.15-2.33ng/ml/hr），卧位醛固酮：41.89pg/ml（参 考值 30-160pg/ml）。立位肾素活性：<0.05ng/ml/hr（参考值 0.1-6.56ng/ml/hr），立位 醛固酮：45.47pg/ml（参考值 70-300pg/ml）。24 小时尿钾 76.38mmol/day，同步血钾 3.12mmol/L，24 小时尿钠 240.03mmol/day（参考值 40-220mmol/day）。血气分析：PH 7.46。 17α-羟基孕酮 0.32ng/ml（参考值><2.32ng/ml），脱氢表雄酮 1.91ng/ml（参考值 0.5-5.5ng/ml），雄烯二酮><0.44nmol/L（参考值≤7.71nmol/L）。右侧附件切除物病理结 果：（右卵巢）倾向性腺母细胞瘤，并在性腺母细胞瘤的基础上继发了无性细胞瘤；（右侧 输卵管）卵管粘膜脱落，间质出血及炎性细胞浸润，血管淤血，未见肿瘤累及。染色体核型 分析：46，XX。基因检测提示 CYP17A1 发生突变。诊断为先天性肾上腺皮质增生症（17α- 羟化酶缺陷症）。 2 讨论 17-α羟化酶在肾上腺类固醇激素合成过程具有关键作用[3]，当该酶存在缺陷时，皮质 醇及性激素的合成通路均受阻，导致患者皮质醇合成减少，ACTH 反馈性增多导致双侧肾上 腺增生，进而又造成该酶的前体物质堆积。孕烯醇酮和孕酮合成增加，向盐皮质激素转化， 脱氧皮质酮(DOC)大量增加[4]。DOC 较弱的糖皮质激素作用可部分代偿皮质醇不足，因此该患 者未出现肾上腺皮质功能减退的表现。同时 DOC 具有强大的盐皮质激素作用，可引起高血压、 低血钾、碱中毒、水钠潴留。本例患者肾素活性、醛固酮、皮质醇降低，促肾上腺激素、促 黄体生成素、促卵泡生成素均增高，并表现为高血压、低血钾，女性性幼稚，右侧卵巢肿物， 结合基因检测结果，符合 17-αOHD 的诊断。有研究表示关于 CAH 并发的卵巢肿物是因长>的高 LH、高 FSH 刺激所导致，多为囊性肿物[5]，该患者右侧卵巢肿物切除后病理结果提示恶性可能大，因此卵巢肿瘤是因 CAH 继发引起还是患者同时患有 CAH 及右侧卵巢恶 性肿瘤两种疾病尚不清楚。17-αOHD 患者因 17-α羟化酶残余的酶活性水平不同可分为完全 型、部分型以及孤立型 3 种[6]。完全型患者最为常见，以低肾素型高血压、低血钾、男性假 两性畸形、女性性幼稚和原发性闭经为典型临床表现。部分型患者仍存在一定的 17-α羟化 酶活性，可无低血钾、高血压，其余临床表现与完全型相似但较轻[7]。该患者乳房未发育，外阴幼稚水平，月经未初潮，高血压、低血钾，考虑为完全型可能性大。 17-αOHD 患者应及时适当的治疗，可防止高血压造成心脑血管疾病的发生，以及纠正 低血钾和性腺功能低下，有利于促进骨骺闭合[8]。糖皮质激素替代治疗十分重要，这是所有 治疗的基础，目前认为需维持终身治疗。糖皮质激素治疗以小剂量为宜，儿童患者首选氢化 可的松，成年患者常用地塞米松，研究报道成年女性患者起始剂量在每日 0.75～2mg，一般 维持剂量需每日 0.375mg，可明显改善症状[9]，一般血钾在治疗 1 周左右恢复正常，血压需 1～4 周恢复[7]。若高血压仍难以控制，可加用安体舒通辅助治疗[10]，并嘱患者低盐、富钾饮 食。国外也有使用微量泵持续皮下注射氢化可的松治疗先天性肾上腺皮质增生症患者[11-12] 的报道。患者一般在年龄达到青春期时开始使用性激素替代治疗，促进第二性征的发育以及 获得正常的骨代谢。女性患者通常需要雌激素联合孕激素治疗模拟月经周期，国内已有报道 部分女性患者经辅助生殖成功受孕[13]。 综上所述，17-αOHD 在临床中十分罕见，十分容易漏诊、误诊，因此对于高血压、低 血钾伴有原发性闭经、第二性征发育障碍等临床特点病例应考虑此病，并行染色体核型分析 及基因测序以进一步明确诊断。治疗上若无明确手术指征则应给予激素代替治疗。(图略)

参考文献：

 [1] KIM S M，RHEE J H. A case of 17 alpha-hydroxylase deficiency[J]. Clin Exp Reprod Med，2015，42(2):72-76.

[2] FLEMING L，VAN RIPER M，KNAFL K.Management of childhood congenital adrenal hyperplasia-An integrative review of the literature[J].J Pediatr Health Care，2017，31(5):560-577.

[3] 马婧，杜雅丽，权金星.17α-羟化酶缺陷症诊治研究进展[J].国际内分泌代谢杂 志，2020，40(5):323-326.BEE Y M，MANJU C，PAPARI-ZAREEI M，et al. Phenotypic variation in a Chinese family with 46，XY and 46，XX 17α-hydroxylase deficiency[J]. Gynecol Endocrinol，2012，28(4):322-325.

[4] BEE Y M，MANJU C，PAPARI-ZAREEI M，et al. Phenotypic variation in a Chinese family with 46，XY and 46，XX 17α-hydroxylase deficiency[J]. Gynecol Endocrinol，2012，28(4):322-325.

 [5] 张多多;甄璟然;罗敏;田秦杰;郁琦.部分型 17α-羟化酶缺陷症女性患者 8 例临床 特点分析[J].实用妇产科杂志，2021，(06):475-478.

[6] 刘亚萌，夏艳洁，李小英，等．17，20-裂解酶缺陷症六例分析[J]．中华内分泌代 谢杂志，2019，35(10):825-828.

[7] 张一鸣;祝捷;叶山东.17α-羟化酶/17，20 碳链裂解酶缺陷症的研究进展及挑战 [J].中国临床保健杂志，2022，(02):285-288.

 [8] 胡颖，时立新，张淼，等．17-α羟化酶/17，20-裂解酶缺乏症 1 例诊治及相关文献 复习[J]．贵州医药，2020，44(3):459-461.

[9] 张琳，王海宁，洪天配. 17α-羟化酶缺乏症一例的诊治经验及文献回顾[J]. 北京 大学学报(医学版)， 2008， 40(2): 221-222.

[10] LI H，QIAO J，GUO H. 17-alpha-hydroxylase deficiency:a case report with clinical and molecular analysis[J]. Gynecol Endocrinol，2010，26(7):521-523.

 [11] MALLAPPA A，NELLA A A，SINAII N，et al. Long-term use of continuous subcutaneous hydrocortisone infusion therapy in patients with congenital adrenal hyperplasia[J]. Clin Endocrinol，2018，89(4):399-407.

[12] NELLA A A，MALLAPPA A，PERRITT A F，et al. A Phase 2 Study of Continuous Subcutaneous Hydrocortisone Infusion in adults with congenital adrenal hyperplasia[J]. J Clin Endocrinol Metab，2016，101(12):4690-4698.

[13] 张春梅;杨蕊;李蓉;乔杰;王海宁;王颖.46XX-17α-羟化酶缺乏症助孕成功 1 例 [J].北京大学学报(医学版)，，