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肯尼迪病的病因、治疗和遗传干预

作者:北京大学第三医院 鲁明 日期:2018-01-01 浏览量:711

  肯尼迪病(KD),也称为X-连锁脊髓延髓肌萎缩症(SBMA),是一种X连锁隐性遗传病,其致病基因是位于X q11-12的雄激素受体(AR)基因。AR基因第一外显子有一段CAG重复序列,编码多聚谷氨酰胺(PolyQ)链。健康人这段重复序列的数目为9~36次,平均21次;而KD患者CAG重复序列的数目为38~62次。与多种类型的脊髓小脑共济失调(SCA)、亨廷顿舞蹈病(HD)等8种疾病一样,KD也属于CAG重复序列疾病。KD的患病率为1~2/10万,据估计,中国KD患者约有2~3万人。

  携带异常基因的女性杂合子或纯合子均不会发病或仅有亚临床表现,因此患者均为男性。出现肢体无力的平均年龄是42岁,起病年龄与异常异常的程度有关。在肌无力之前10余年,患者通常会有震颤等非特异性症状。KD病情进展较慢,国外研究显示,从肢体无力起始,患者病程20~25年。随着病情进展,逐渐需要扶助甚至轮椅,严重影响生活质量。虽然缺少感觉症状,但电生理和病理学研究均显示,患者背根神经结及感觉神经轴索受累。此外,患者可出现神经系统之外的临床表现如男性乳腺发育、脂质代谢异常等,证实KD是一种累及全身的疾病。

  KD是单基因遗传病,病因明确,但发病机制仍不十分清楚。患者残存的脊髓前角运动神经元内可见异常核内包涵体,推测包涵体在核内沉积是导致运动神经元凋亡的原因。近年来,应用高分辨率原子力显微镜,可以在KD患者运动神经元的胞浆和胞核内发现构象异常的寡聚体,寡聚体导致AR蛋白错误折叠,影响其功能并产生新的毒性。这是有关KD发病机制的两种主要学说。不管哪种学说,均认为KD的发病与AR的配体——雄激素有密切关系。雄激素可加速KD转基因鼠的病情进展及病理学改变,药物或手术去势治疗可使KD转基因鼠肌无力症状明显改善,寿命恢复至正常。

  目前,已完成的有关KD治疗的临床研究有6个,其中4个有关雄激素抑制治疗,其中又有3个是使用“睾丸酮”抑制剂——“醋酸亮丙瑞林”进行治疗。在这些研究中,设计水平最高的是JASMITT研究(多中心随机双盲安慰剂对照设计,样本量199例,“亮丙瑞林”治疗1年)。结果表明,治疗组与对照组相比,在CK水平、ALSQ-5评分方面具有显著性差异。对于病程﹤10年的患者,“亮丙瑞林”可明显延缓球部功能恶化。使用“双氢睾酮”抑制剂——“度他雄胺”治疗KD患者,未取得效果。“克伦特罗”虽然可提高患者3个月和12个月的6分钟步行能力,但不能使肌力和ALS量表获得改善,还导致CK水平增高。目前,虽仍缺乏令人足够信服的证据,但研究较多的药物仍然是“亮丙瑞林”。“亮丙瑞林”虽然在一些研究中没有取得效果,且不能使患者的病情获得改善,而仅能延缓病情进展。但它仍然是唯一在临床研究中使主要终点指标具有统计学差异的药物,且患者越早使用,可能获益越大。“亮丙瑞林”采用皮下注射方式给药,每28天1次,费用约需要1500~1900元。除非出现副作用或与药物相关的不良反应,患者需长期使用。

  另一个临床研究是有关有氧训练的,研究者给与KD患者循序渐进的骑车有氧运动,并在12周内逐渐增加运动量。结果显示,12周后,患者最大运动能力获得提升,但最大氧摄取量、ADL评分等未获得改善。

  目前已注册并正在进行的临床研究有两个,一个是给予患者高强度训练;另一个是代号为BVS857的随机双盲安慰剂对照Ⅰ/Ⅱ期临床研究(诺华公司)。

  KD临床研究的难点在于其患者数量过少,缺乏具有特异性的、且能敏感反映病情变化的生物标记物。但另一方面,KD病因明确,有较好的疾病模型,随着对其发病机制研究的逐步深入,未来将涌现出许多有潜力的治疗方法。

  目前,利用三代辅助生育技术,理论上可阻止女性携带者将异常基因遗传给后代。这一技术的原理是,采用单细胞基因检测技术,挑选出不携带致病基因的卵细胞,通过体外授精、试管婴儿,使后代避免遗传到致病基因。目前,我院已将这项世界先进技术应用于临床。