第十三届北京罕见病学术大会暨2025京津冀罕见病学术大会（055）

1、北京大学第一医院泌尿外科

2、北京大学泌尿外科研究所

王传冬 1，2刘涛 1，2王艺宙 1，2邱建辉 1，2周靖程 1，2巩艳青 1，2蔡林 1，2

龚侃 * 1，2

目的：

希佩尔-林道综合征（Von Hippel-Lindau）是一种由VHL基因突变引起的常染色体显性遗传性肾癌综合征，以多器官、多肿瘤为特征，包括肾细胞癌、胰腺囊肿或肿瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管瘤、嗜铬细胞瘤等。即使同是VHL突变所致，其发病部位、病理特征及患者预后皆有很大差异。先前研究显示VHL基因存在HIFα结合域及Elongin C结合域等特殊功能域，因此本研究聚焦VHL基因高频突变，描述VHL综合征的基因突变谱，揭示不同突变与患者肾癌发生的相关性。

方法：

本研究纳入了385个无血缘关系家庭的903例患者在北京大学第一医院（截止至2023年12月25日）被诊断为VHL综合征的患者，进行基因突变谱分析。排除临床信息缺失的患者后，以373个无血缘关系家庭的820例患者进行基因型-表型分析，临床特征包括突变类型、性别、临床症状和发病年龄。

结果：

分析结果表明错义突变是最常见的突变类型(49.6%)，其次是大片段缺失（17.5%），小片段缺失/插入（15.8%），无义突变(12.1%)和剪接突变(4.8%)。患者突变位点主要位于pVHL的缺氧诱导因子HIFα和Elongin C的结合部位，不同突变类型的最为热点突变包括错义突变：c.499C＞T；小片段缺失/插入：c.224-6delTCT；无义突变：c.481C>T；剪接突变：c.463+1G>A；大片段缺失：exon2缺失。中枢神经系统血管母细胞瘤是VHL综合征患者最常见的症状（61.0%），其次是肾细胞癌（53.5%），同时罹患2种及以上疾病的患者占到了61.3%。进一步分析高频突变与肾细胞癌的相关性发现，发现错义突变中高频突变c.486C>G（71.4%），大片段缺失中高频突变exon3缺失（75.0%）以及无义突变中高频突变c.481C>T （70.0%）具有较高的肾细胞癌发生率。Logistic回归分析显示，大片段缺失中exon3缺失发生肾细胞癌风险高于其他类型突变（OR：2.866，95%CI：1.070-7.677，P=0.031）。

结论：

VHL基因的高频突变类型和位置与表型密切相关，进一步的基因型-表型研究应侧重于VHL基因不同功能域的分析，基因型-表型相关的深层分子机制还有待探索。

关键词：

希佩尔-林道综合征， VHL突变， 基因型-表型