第六届北京罕见病学术大会暨2018京津冀罕见病学术大会征文（25）

首都医科大学附属北京安贞医院 北京市心肺血管疾病研究所  

吴月 江龙 温文慧 杨娅 杨士伟 周玉杰 王绿娅

背景：家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)是严重的遗传代谢性疾病，临床分为纯合和杂合两种类型，纯合患者罕见患病率为1/16万—1/30万，血脂极度升高，幼年时期即可发生严重动脉粥样硬化(Atherosclerosis，As)，常于30岁前死于冠心病心梗[1、2]。国际公认FH三大致病基因为低密度脂蛋白受体（LDLR）、载脂蛋白B100（apoB100）与前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9），其中LDLR的突变为主要突变，占90%以上，但位点散在不利于筛查。我国人口基数众多，按照患病率计算，约有8000潜在纯合FH患者，但我国报道FH病例数不足百例[3]，提示我国FH诊断率极低。 如果能找到代表性的高频突变位点进行快速筛选有望在众多患者中尽早发现FH患者，为FH的早期发现、早期诊断、早期治疗提供可靠的支持。

目的：利用已收集的纯合FH患者，检测LDLR基因突变，寻找新的高频突变位点，并探讨该类携带高频突变患者的临床生化与心血管系统损伤特点。

方法：对已收集64例临床诊断为纯合FH患者提取患者外周血基因组DNA，采用自行设计外显子捕获芯片[3]结合二代测序技术，检测 LDLR，apoB100， PCSK9基因， 一代测序验证突变位点，并用HGMD专业版数据库确定是否为新突变位点。

结果：（1）携带W462X突变的患者最多，排名2、3位的高频突变位点分别为：c.1747C>T(H562Y)及c.1879 G>A(A606T)；（2）携带LDLR第12外显子上的H562Y突变患者总共有9例（基因诊断包括杂合、复合杂合与纯合），年龄4-33岁，男性4例；（3）携带LDLR第13外显子上的A606T突变患者总共有6例（基因型包括杂合、复合杂合与纯合），年龄范围4-27岁，男性2例；（4）在H562Y纯合/复合杂合患者（7例）中高于杂合患者（2例），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）两组分别是11.8±3.2mmol/L及6.8±3.2mmol/L，纯合/复合杂合组高于杂合组。（5）而在A606T纯合/复合杂合患者（4例）与杂合患者（2例）中， LDL-c指标在A606T纯合/复合杂合患者（4例）与杂合患者（2例）中同样较为相似，分别是10.6±2.3mmol/L与11.8±4.4mmol/L；（6）除一例H562Y杂合型患者无明显黄色瘤，其他三种患者均有不同程度黄色瘤；（7）心血管病变方面：相比H562Y突变，A606T患者中具有较高的二尖瓣关闭不全和主动脉钙化的发生率（50%）；二尖瓣关闭不全的发生率在H562Y纯合/复合杂合患者（7例）中为28.6%，高于杂合患者（2例）的0；主动脉钙化发生率在H562Y纯合/复合杂合患者（7例）同样高于杂合患者（2例），分别是42.9%和0。

结论：我国FH患者在LDLR基因上的高频突变位点第2位是H562Y，第3位是A606T；携带A606T突变（包含纯合/复合杂合与杂合）的患者心血管病变较H562Y更为严重；携带H562Y突变的纯合/复合杂合患者，血脂情况与心血管病变比杂合患者严重；FH严重损坏患儿心血管系统与皮肤。W462X、H562Y、A606T三个高频突变位点可作为我国FH快速筛查的理论依据。

国家自然科学基金项目（编号：81471098、81670811）资助。