第十一届北京罕见病学术大会暨2023京津冀罕见病学术大会征文(151)

刘逸凡¹，刘紫薇²，何旭霞³，王玉⁴，刘震宇¹

1 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院心内科

2 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科

3 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化科

4 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院全科医学科

病历摘要

患者男性，68岁，因“腹泻1月余，水肿3周，发热、嗜睡10天”于2021年12月8日入院。

2021年10月底，患者无诱因出现腹泻，伴乏力、纳差、上腹不适，无发热。2021年11月中旬患者出现双下肢水肿，蔓延至胸腹部、颜面部，伴尿量减少。当地医院查血常规：白细胞5.3×10⁹/L，血红蛋白104g/L，血小板61×10⁹/L；肾功能：尿素7.59→31.1mmol/L，肌酐107→181umol/L；C反应蛋白115mg/L，铁蛋白588ng/ml；乳酸脱氢酶正常。抗核抗体谱阴性。感染筛查：肥达外斐试验、流行性出血热病毒抗体阴性；外周血基因测序示细环病毒、巨细胞病毒。β2微球蛋白 7.17mg/L；血清蛋白电泳、血/尿免疫固定电泳阴性。骨髓涂片：增生活跃，巨核细胞160个，血小板小堆散在可见。骨髓活检：增生尚活跃，巨核细胞轻度病态造血。骨髓流式细胞学检查：0.4%原始/幼稚髓细胞且伴表型异常。淋巴结超声：双侧腋窝、腹股沟区多发肿大淋巴结，双侧颈部多发淋巴结可见。2021年11月29日患者行胸腹盆计算机体层成像（computed tomography，CT）：双肺纹理增粗，双侧中-大量胸腔积液，少量心包积液，腹盆腔积液，肠系膜脂肪间隙模糊。予头孢哌酮舒巴坦抗感染及输注白蛋白、利尿、右侧胸水穿刺引流、静脉甲泼尼龙40mg 治疗一次。患者尿量进行性减少（具体不详），伴胸闷、喘憋，间断发热（37-38℃），并逐渐出现嗜睡、构音含混。监测患者血小板进行性下降至6×10⁹/L，白细胞下降至3.6×10⁹/L，血红蛋白下降至56g/L，血肌酐升高至180umol/L。患者2021年12月6日就诊于我院急诊，行胸腹盆CT示：左肺上叶磨玻璃影，双肺下叶实变；左侧胸腔积液、左下肺膨胀不全；双肺门及纵隔、双侧腋窝、双侧锁骨上、腹膜后、盆腔双侧髂血管旁多发肿大淋巴结；腹盆腔积液，肠系膜脂肪间隙密度增高。因患者多系统病变原因不明且进行性加重，收入我院病房。患病以来患者精神弱，纳差，每日3-4次黄色糊便，尿量不详，体重变化不详。既往史：2021年5月体检时血常规及肾功能正常；否认既往慢性病、血液系统疾病及传染病史。个人史：吸烟30年，20支/周；否认结核患者接触史，否认啮齿类动物接触史。家族史：一女患干燥综合征。查体：体温37.8℃，血压 133/87mmHg，心率 99次/分，呼吸频率20次/分，自然状态下指脉氧饱和度 88%。贫血貌。嗜睡，构音欠清，神志清楚，定向力可，对答稍迟缓。双侧颈部、腋窝、腹股沟多发肿大淋巴结，直径1-2cm，质软，无触痛。双下肺呼吸音低，右肺呼吸音粗。腹韧，右下腹、右侧脐周压痛，无反跳痛；肝剑下2cm；肝区叩痛阳性，移动性浊音可疑阳性；双下肢重度可凹性水肿。

诊治经过：入院后完善常规检验、检查。血常规: 白细胞5.76×10⁹/L，血红蛋白66g/L，血小板 6×10⁹/L；网织红细胞比例 3.83%；外周血涂片未见明显异常。尿常规：尿蛋白1g/L，余无明显异常。便常规无明显异常，便潜血阳性。血生化：白蛋白 31g/L，总胆红素24.6μmol/L，直接胆红素14.2μmol/L，乳酸脱氢酶 128U/L，尿酸758umol/L，尿素38.00mmol/L，血肌酐149umol/L。铁蛋白512ng/ml，叶酸正常范围内，维生素B12 159pg/ml。白介素6、8、10正常范围内。免疫球蛋白：免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G 18.23g/L，IgA、IgM正常范围内。肿瘤标记物正常范围内。完善血液系统相关检查。凝血功能：凝血酶原时间（prothrombin time， PT） 17.8s，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time， APTT）29.6s。正浆纠正试验：PT/APTT即刻、2h可纠正。血清蛋白电泳及血、尿免疫固定电泳未见M蛋白；内因子抗体阴性；β2微球蛋白 11.0mg/L。骨髓涂片：增生尚可，巨核细胞20个，颗粒巨细胞16个，裸核巨细胞4个，血小板少见；骨髓活检病理：骨髓组织中造血组织增多，脂肪组织减少；造血组织中粒/红系比例升高；巨核细胞易见，网织纤维（MF=1+）。心脏相关检查：B型钠尿肽323ng/L；超声心动图：轻度肺高血压（肺动脉收缩压 40mmHg），中度三尖瓣关闭不全，微量心包积液，左心室射血分数 78%。完善感染筛查。痰培养：白色念珠菌、嗜麦芽窄食单胞菌；血EB病毒/巨细胞病毒DNA、细小病毒B19抗体、梅毒/人类免疫缺陷病毒抗体、外周血培养、G试验阴性；胸腹水细菌、真菌培养及结核筛查阴性。腹部超声：肝大（剑下2cm），脾大（脾厚4.4cm，长径11.5cm），腹水。因患者多系统病变原因不明，行正电子发射断层显像（positron emission tomography-computerized tomography，PET-CT）：双侧颈部及双侧锁骨上下、双侧腋窝、腹主动脉旁、双侧髂血管旁、双侧腹股沟多发淋巴结，部分代谢增高，最大标准摄取值（maximaum standard uptake value，SUVmax）3.3。2021年12月14日行左腹股沟淋巴结活检，病理：结合形态学及免疫组化结果符合Castleman病（混合型）。免疫组化：CD3（T细胞+），CD20（淋巴滤泡+），CD21（FDC+），CD138（+），Ki-67（index 20%），CD38（+），Kappa（+），Lambda（+），IgG（+），IgG4（少数细胞+），IgG4/IgG<10%。患者Castleman病诊断明确，结合患者多区域淋巴结受累，无人类疱疹病毒8（human herpes virus8，HHV8）感染，存在疾病相关炎症状态及脏器损伤，分型为特发性多中心型Castleman病（idiopathic multicentric Castleman disease，iMCD）。因患者存在血小板减少、重度水肿、发热、肝脾肿大的症状，诊断为iMCD-TAFRO亚型，即TAFRO综合征。2021年12月15日起予静脉甲泼尼龙40mg/d（2022年1月1日起序贯为口服泼尼松40mg/d，后每3天减量5mg），同时补充维生素B治疗，患者神志部分改善，但肾功能进行性恶化，血小板无明显升高。综合考虑患者经济情况等因素后，于2021年12月22日起予第1程BCD方案化疗，具体为：硼替佐米2.4mg ih d1/8/15/22，环磷酰胺540mg iv d1/8/15/22，地塞米松40mg iv d1/8/15/22。期间间断予输血、血液滤过等支持治疗，患者嗜睡、腹泻症状明显改善，肾功能逐渐好转，血小板无明显升高。2022年1月9日患者因个人原因要求出院，出院后1周患者因“感染性休克、多脏器功能衰竭”去世。

最终诊断：特发性多中心型Castleman病-TAFRO综合征（急性肾功能不全、多浆膜腔积液、血小板减少、多发淋巴结肿大）

分析与讨论

1、     诊疗思路

患者老年男性，急性起病，进行性加重。以腹泻、水肿、低热、嗜睡起病，检查发现全血细胞减少（以血小板下降为著），急性肾功能不全，多发淋巴结肿大，多浆膜腔积液。

患者多系统病变原因不明，结合患者临床表现特点，初步考虑以下病因：（1）血液系统疾病：患者老年男性，出现全血细胞减少、多发淋巴结肿大，需警惕血液系统疾病，如淋巴瘤。且淋巴瘤可解释患者发热、肾功能不全等临床表现。不支持点为患者乳酸脱氢酶、铁蛋白升高不显著，且患者外周血涂片及骨髓检查未见淋巴瘤浸润表现。最终鉴别诊断依赖淋巴结活检病理检查。（2）感染：汉坦病毒感染可导致肾功能恶化；严重感染可能继发全血细胞减少并可解释患者发热症状；结核感染可解释患者发热、淋巴结肿大及浆膜腔积液；严重肠源性感染有可能导致低蛋白血症、水肿、肾前性急性肾损伤。但患者相关感染筛查均为阴性，便常规未提示感染，故基本除外感染所致上述多系统病变。（3）免疫系统疾病：免疫系统疾病（如系统性红斑狼疮等）可解释发热、多浆膜腔积液，并可能累及肾脏及血液系统。但患者为老年男性，非免疫系统疾病好发人群，且自身抗体等检查均为阴性，故不支持免疫系统疾病的诊断。（4）血栓性微血管病：患者存在发热、神志异常、血小板减少、肾功能异常的表现，需考虑血栓性微血管病。不支持点为患者病程中无明显溶血证据，外周血涂片及胆红素无明显异常。

根据上述鉴别诊断，考虑该患者的诊断以血液系统疾病可能性较大。为进一步明确诊断行淋巴结活检，病理提示为Castleman病（混合型）。鉴于患者存在多系统病变的临床特点，最终诊断为特发性多中心型Castleman病-TAFRO综合征。治疗方面予糖皮质激素及BCD方案化疗。

2、     Castleman病（Castleman disease， CD）

CD是一类临床表现多样的淋巴增殖性疾病，其诊断主要依靠淋巴结病理检查^[1]。根据其病理特点可以分为透明血管型CD（hyaline vascular subtype of CD， HV-CD）、浆细胞型CD（plasma cell subtype of CD， PC-CD）及混合型CD（mixed type of CD）^[2]。HV-CD的淋巴结往往较大，镜下表现包括淋巴滤泡增多，生发中心缩小，套细胞区增宽，滤泡间区血管增生并可出现程度不等的玻璃样变性。而PC-CD的淋巴结普遍较小，镜下表现类似HV-CD，但伴有明显浆细胞浸润，部分病例生发中心缩小的表现不明显。混合型CD的镜下表现则兼具上述两种类型的特征^[3]。

CD临床分型的主要依据是淋巴结受累区域的数目。仅有一个淋巴结区域内单个或多个淋巴结受累的CD称为单中心型CD（unicentric CD， UCD），预后较好^[4]。反之，大于等于2个淋巴结区域受累的CD称为多中心型CD（multicentric CD， MCD）。在HHV8阴性的患者中，根据是否存在炎症状态、脏器损伤等临床表现分为无症状性MCD（asymptomatic MCD， aMCD）和iMCD，iMCD预后较差。

3、TAFRO综合征

TAFRO综合征（即iMCD-TAFRO亚型）的其发病机制不明，是iMCD的一个特殊亚型。目前被报道的TAFRO综合征患者不足200例。其特征性临床表现包括血小板减少、全身水肿、骨髓纤维化、肾功能不全、肝脾肿大。因TAFRO综合征与其他CD临床表现明显不同，2012年召开的福岛和名古屋会议制定了该临床综合征的诊断标准。诊断 iMCD-TAFRO亚型需要在病理结果支持MCD的基础上，符合以下所有主要标准和≥1个次要标准^[5]。主要标准：①血小板减少（≤100×10⁹/L）；②水肿（胸腹腔积液或皮下水肿）；③全身性炎症（不明原因发热且体温＞37.5℃和/或血清CRP水平≥2mg/dL）；④器官肿大（≥2个区域的淋巴结肿大、肝肿大或脾肿大）。次要标准：①网硬蛋白骨髓纤维化和/或骨髓巨核细胞数量增加；②肾功能不全。

本例患者符合四条主要标准及一条次要标准，iMCD-TAFRO诊断明确。此外，贫血、多克隆高丙种球蛋白血症、低白蛋白血症、乳酸脱氢酶及C反应蛋白升高也是iMCD-TAFRO的常见表现。本例患者的特殊之处在于患者以腹泻、意识障碍起病，且经糖皮质激素及BCD方案治疗后患者的腹泻及意识障碍有好转趋势，考虑上述症状与原发病相关，但腹泻及意识障碍并非TAFRO综合征的常见临床表现。

4、TAFRO综合征的治疗

TAFRO综合征的治疗主要参考iMCD的治疗原则，可选择的治疗方案包括司妥昔单抗（白介素6单克隆抗体）联合或不联合泼尼松、TCP方案（沙利度胺+环磷酰胺+泼尼松）、R-CVP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）、利妥昔单抗联合或不联合泼尼松、BCD方案（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）、西罗莫司、利妥昔单抗联合来那度胺等^[3]。对于重型iMCD，一线治疗建议司妥昔单抗联合大剂量糖皮质激素，二线治疗可选择上述其他治疗方案。

4、TAFRO综合征的预后

TAFRO综合征患者通常病情进展快、对治疗反应差，因此预后较差。研究表明，TAFRO综合征患者的2年生存率为85%，显著低于非TAFRO亚型的iMCD患者的2年生存率（92%）^[6]。

5、总结

TAFRO综合征是一种特殊类型的CD，其典型临床表现为血小板减少、全身水肿、骨髓纤维化、肾功能不全、肝脾肿大。当患者出现多发淋巴结肿大及上述典型临床表现时，应考虑TAFRO综合征的可能性。在排除感染、免疫系统疾病的情况下，淋巴结活检病理有助于诊断TAFRO综合征，并与淋巴瘤等其他血液系统疾病进行鉴别。TAFRO综合征的治疗选择包括白介素6单克隆抗体、糖皮质激素及化疗药物。TAFRO综合征的病情进展快、对治疗反应差，预后较非TAFRO亚型的iMCD患者差。