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Castleman病-TAFRO综合征一例

作者:刘逸凡等 日期:2024-08-21 浏览量:568

第十一届北京罕见病学术大会暨2023京津冀罕见病学术大会征文(151)

刘逸凡1,刘紫薇2,何旭霞3,王玉4,刘震宇1

1 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院心内科

2 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科

3 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化科

4 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院全科医学科

病历摘要

患者男性,68岁,因腹泻1月余,水肿3周,发热、嗜睡10天2021128日入院。

2021年10月底,患者无诱因出现腹泻,伴乏力、纳差、上腹不适,无发热。2021年11月中旬患者出现双下肢水肿,蔓延至胸腹部、颜面部,伴尿量减少。当地医院查血常规:白细胞5.3×109/L,血红蛋白104g/L,血小板61×109/L;肾功能:尿素7.59→31.1mmol/L,肌酐107→181umol/L;C反应蛋白115mg/L,铁蛋白588ng/ml;乳酸脱氢酶正常。抗核抗体谱阴性。感染筛查:肥达外斐试验、流行性出血热病毒抗体阴性;外周血基因测序示细环病毒、巨细胞病毒。β2微球蛋白 7.17mg/L;血清蛋白电泳、血/尿免疫固定电泳阴性。骨髓涂片:增生活跃,巨核细胞160个,血小板小堆散在可见。骨髓活检:增生尚活跃,巨核细胞轻度病态造血。骨髓流式细胞学检查:0.4%原始/幼稚髓细胞且伴表型异常。淋巴结超声:双侧腋窝、腹股沟区多发肿大淋巴结,双侧颈部多发淋巴结可见。2021年11月29日患者行胸腹盆计算机体层成像(computed tomography,CT):双肺纹理增粗,双侧中-大量胸腔积液,少量心包积液,腹盆腔积液,肠系膜脂肪间隙模糊。予头孢哌酮舒巴坦抗感染及输注白蛋白、利尿、右侧胸水穿刺引流、静脉甲泼尼龙40mg 治疗一次。患者尿量进行性减少(具体不详),伴胸闷喘憋,间断发热(37-38℃),并逐渐出现嗜睡、构音含混。监测患者血小板进行性下降至6×109/L,白细胞下降至3.6×109/L,血红蛋白下降至56g/L,血肌酐升高至180umol/L。患者2021年12月6日就诊于我院急诊,行胸腹盆CT示:左肺上叶磨玻璃影,双肺下叶实变;左侧胸腔积液、左下肺膨胀不全;双肺门及纵隔、双侧腋窝、双侧锁骨上、腹膜后、盆腔双侧髂血管旁多发肿大淋巴结;腹盆腔积液,肠系膜脂肪间隙密度增高。因患者多系统病变原因不明且进行性加重,收入我院病房。患病以来患者精神弱,纳差,每日3-4次黄色糊便,尿量不详,体重变化不详。既往史:2021年5月体检时血常规及肾功能正常;否认既往慢性病、血液系统疾病及传染病史。个人史:吸烟30年,20支/周;否认结核患者接触史,否认啮齿类动物接触史。家族史:一女患干燥综合征。查体:体温37.8℃,血压 133/87mmHg,心率 99次/分,呼吸频率20次/分,自然状态下指脉氧饱和度 88%。贫血貌。嗜睡,构音欠清,神志清楚,定向力可,对答稍迟缓。双侧颈部、腋窝、腹股沟多发肿大淋巴结,直径1-2cm,质软,无触痛。双下肺呼吸音低,右肺呼吸音粗。腹韧,右下腹、右侧脐周压痛,无反跳痛;肝剑下2cm;肝区叩痛阳性,移动性浊音可疑阳性;双下肢重度可凹性水肿。

诊治经过:入院后完善常规检验、检查。血常规: 白细胞5.76×109/L,血红蛋白66g/L,血小板 6×109/L;网织红细胞比例 3.83%;外周血涂片未见明显异常。尿常规:尿蛋白1g/L,余无明显异常。便常规无明显异常,便潜血阳性。血生化:白蛋白 31g/L,总胆红素24.6μmol/L,直接胆红素14.2μmol/L,乳酸脱氢酶 128U/L,尿酸758umol/L,尿素38.00mmol/L,血肌酐149umol/L。铁蛋白512ng/ml,叶酸正常范围内,维生素B12 159pg/ml。白介素6、8、10正常范围内。免疫球蛋白:免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)G 18.23g/L,IgA、IgM正常范围内。肿瘤标记物正常范围内。完善血液系统相关检查。凝血功能:凝血酶原时间(prothrombin time, PT) 17.8s,活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)29.6s。正浆纠正试验:PT/APTT即刻、2h可纠正。血清蛋白电泳及血、尿免疫固定电泳未见M蛋白;内因子抗体阴性;β2微球蛋白 11.0mg/L。骨髓涂片:增生尚可,巨核细胞20个,颗粒巨细胞16个,裸核巨细胞4个,血小板少见;骨髓活检病理:骨髓组织中造血组织增多,脂肪组织减少;造血组织中粒/红系比例升高;巨核细胞易见,网织纤维(MF=1+)。心脏相关检查:B型钠尿肽323ng/L;超声心动图:轻度肺高血压(肺动脉收缩压 40mmHg),中度三尖瓣关闭不全,微量心包积液,左心室射血分数 78%。完善感染筛查。痰培养:白色念珠菌、嗜麦芽窄食单胞菌;血EB病毒/巨细胞病毒DNA、细小病毒B19抗体、梅毒/人类免疫缺陷病毒抗体、外周血培养、G试验阴性;胸腹水细菌、真菌培养及结核筛查阴性。腹部超声:肝大(剑下2cm),脾大(脾厚4.4cm,长径11.5cm),腹水。因患者多系统病变原因不明,行正电子发射断层显像(positron emission tomography-computerized tomography,PET-CT):双侧颈部及双侧锁骨上下、双侧腋窝、腹主动脉旁、双侧髂血管旁、双侧腹股沟多发淋巴结,部分代谢增高,最大标准摄取值(maximaum standard uptake value,SUVmax)3.3。2021年12月14日行左腹股沟淋巴结活检,病理:结合形态学及免疫组化结果符合Castleman病(混合型)。免疫组化:CD3(T细胞+),CD20(淋巴滤泡+),CD21(FDC+),CD138(+),Ki-67(index 20%),CD38(+),Kappa(+),Lambda(+),IgG(+),IgG4(少数细胞+),IgG4/IgG<10%。患者Castleman病诊断明确,结合患者多区域淋巴结受累,无人类疱疹病毒8(human herpes virus8,HHV8)感染,存在疾病相关炎症状态及脏器损伤,分型为特发性多中心型Castleman病(idiopathic multicentric Castleman disease,iMCD)。因患者存在血小板减少、重度水肿、发热、肝脾肿大的症状,诊断为iMCD-TAFRO亚型,即TAFRO综合征。2021年12月15日起予静脉甲泼尼龙40mg/d(2022年1月1日起序贯为口服泼尼松40mg/d,后每3天减量5mg),同时补充维生素B治疗,患者神志部分改善,但肾功能进行性恶化,血小板无明显升高。综合考虑患者经济情况等因素后,于2021年12月22日起予第1程BCD方案化疗,具体为:硼替佐米2.4mg ih d1/8/15/22,环磷酰胺540mg iv d1/8/15/22,地塞米松40mg iv d1/8/15/22。期间间断予输血、血液滤过等支持治疗,患者嗜睡、腹泻症状明显改善,肾功能逐渐好转,血小板无明显升高。2022年1月9日患者因个人原因要求出院,出院后1周患者因“感染性休克、多脏器功能衰竭”去世。

最终诊断:特发性多中心型Castleman病-TAFRO综合征(急性肾功能不全、多浆膜腔积液、血小板减少、多发淋巴结肿大)

分析与讨论

1、     诊疗思路

患者老年男性,急性起病,进行性加重。以腹泻、水肿、低热、嗜睡起病,检查发现全血细胞减少(以血小板下降为著),急性肾功能不全,多发淋巴结肿大,多浆膜腔积液。

患者多系统病变原因不明,结合患者临床表现特点,初步考虑以下病因:(1)血液系统疾病:患者老年男性,出现全血细胞减少、多发淋巴结肿大,需警惕血液系统疾病,如淋巴瘤。且淋巴瘤可解释患者发热、肾功能不全等临床表现。不支持点为患者乳酸脱氢酶、铁蛋白升高不显著,且患者外周血涂片及骨髓检查未见淋巴瘤浸润表现。最终鉴别诊断依赖淋巴结活检病理检查。(2)感染:汉坦病毒感染可导致肾功能恶化;严重感染可能继发全血细胞减少并可解释患者发热症状;结核感染可解释患者发热、淋巴结肿大及浆膜腔积液;严重肠源性感染有可能导致低蛋白血症、水肿、肾前性急性肾损伤。但患者相关感染筛查均为阴性,便常规未提示感染,故基本除外感染所致上述多系统病变。(3)免疫系统疾病:免疫系统疾病(如系统性红斑狼疮等)可解释发热、多浆膜腔积液,并可能累及肾脏及血液系统。但患者为老年男性,非免疫系统疾病好发人群,且自身抗体等检查均为阴性,故不支持免疫系统疾病的诊断。(4)血栓性微血管病:患者存在发热、神志异常、血小板减少、肾功能异常的表现,需考虑血栓性微血管病。不支持点为患者病程中无明显溶血证据,外周血涂片及胆红素无明显异常。

根据上述鉴别诊断,考虑该患者的诊断以血液系统疾病可能性较大。为进一步明确诊断行淋巴结活检,病理提示为Castleman病(混合型)。鉴于患者存在多系统病变的临床特点,最终诊断为特发性多中心型Castleman病-TAFRO综合征。治疗方面予糖皮质激素及BCD方案化疗。

2、     CastlemanCastleman disease, CD

CD是一类临床表现多样的淋巴增殖性疾病,其诊断主要依靠淋巴结病理检查[1]。根据其病理特点可以分为透明血管型CD(hyaline vascular subtype of CD, HV-CD)、浆细胞型CD(plasma cell subtype of CD, PC-CD)及混合型CD(mixed type of CD)[2]。HV-CD的淋巴结往往较大,镜下表现包括淋巴滤泡增多,生发中心缩小,套细胞区增宽,滤泡间区血管增生并可出现程度不等的玻璃样变性。而PC-CD的淋巴结普遍较小,镜下表现类似HV-CD,但伴有明显浆细胞浸润,部分病例生发中心缩小的表现不明显。混合型CD的镜下表现则兼具上述两种类型的特征[3]

CD临床分型的主要依据是淋巴结受累区域的数目。仅有一个淋巴结区域内单个或多个淋巴结受累的CD称为单中心型CD(unicentric CD, UCD),预后较好[4]。反之,大于等于2个淋巴结区域受累的CD称为多中心型CD(multicentric CD, MCD)。在HHV8阴性的患者中,根据是否存在炎症状态、脏器损伤等临床表现分为无症状性MCD(asymptomatic MCD, aMCD)和iMCD,iMCD预后较差。

3、TAFRO综合征

TAFRO综合征(即iMCD-TAFRO亚型)的其发病机制不明,是iMCD的一个特殊亚型。目前被报道的TAFRO综合征患者不足200例。其特征性临床表现包括血小板减少、全身水肿、骨髓纤维化、肾功能不全、肝脾肿大。因TAFRO综合征与其他CD临床表现明显不同,2012年召开的福岛和名古屋会议制定了该临床综合征的诊断标准。诊断 iMCD-TAFRO亚型需要在病理结果支持MCD的基础上,符合以下所有主要标准和≥1个次要标准[5]。主要标准:①血小板减少(≤100×109/L);②水肿(胸腹腔积液或皮下水肿);③全身性炎症(不明原因发热且体温>37.5℃/或血清CRP水平≥2mg/dL);④器官肿大(≥2个区域的淋巴结肿大、肝肿大或脾肿大)。次要标准:①网硬蛋白骨髓纤维化和/或骨髓巨核细胞数量增加;②肾功能不全。

本例患者符合四条主要标准及一条次要标准,iMCD-TAFRO诊断明确。此外,贫血、多克隆高丙种球蛋白血症、低白蛋白血症、乳酸脱氢酶及C反应蛋白升高也是iMCD-TAFRO的常见表现。本例患者的特殊之处在于患者以腹泻、意识障碍起病,且经糖皮质激素及BCD方案治疗后患者的腹泻及意识障碍有好转趋势,考虑上述症状与原发病相关,但腹泻及意识障碍并非TAFRO综合征的常见临床表现。

4TAFRO综合征的治疗

TAFRO综合征的治疗主要参考iMCD的治疗原则,可选择的治疗方案包括司妥昔单抗(白介素6单克隆抗体)联合或不联合泼尼松、TCP方案(沙利度胺+环磷酰胺+泼尼松)、R-CVP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松)、利妥昔单抗联合或不联合泼尼松、BCD方案(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)、西罗莫司、利妥昔单抗联合来那度胺等[3]。对于重型iMCD,一线治疗建议司妥昔单抗联合大剂量糖皮质激素,二线治疗可选择上述其他治疗方案。

4TAFRO综合征的预后

TAFRO综合征患者通常病情进展快、对治疗反应差,因此预后较差。研究表明,TAFRO综合征患者的2年生存率为85%,显著低于非TAFRO亚型的iMCD患者的2年生存率(92%)[6]

5、总结

TAFRO综合征是一种特殊类型的CD,其典型临床表现为血小板减少、全身水肿、骨髓纤维化、肾功能不全、肝脾肿大。当患者出现多发淋巴结肿大及上述典型临床表现时,应考虑TAFRO综合征的可能性。在排除感染、免疫系统疾病的情况下,淋巴结活检病理有助于诊断TAFRO综合征,并与淋巴瘤等其他血液系统疾病进行鉴别。TAFRO综合征的治疗选择包括白介素6单克隆抗体、糖皮质激素及化疗药物。TAFRO综合征的病情进展快、对治疗反应差,预后较非TAFRO亚型的iMCD患者差。