第十二届北京罕见病学术大会暨2024京津冀罕见病学术大会（093）

郝鲁娜¹ 黄娜¹ 陶逸伦² 李慧¹ 庄菊瑜^3，4 李晓云¹ 郝泽坤¹ 赵锋^3，4

¹山西省长治市妇幼保健院儿内三科

²山西省长治市妇幼保健院医学遗传中心

³福建省儿童医院肾脏风湿免疫科

⁴福建医科大学妇儿临床医学院

通讯作者：赵锋

【摘要】

目的 低磷酸酶血症（hypophosphatasia，HPP）是一种罕见遗传代谢性疾病，TNSALP酶替代治疗可逆转病情。本研究旨在分析HPP的临床特点与基因变异相关性，探讨遗传学发病机制。

方法 收集2例双胎HPP女婴临床表现/型、父母和哥哥外周血样，提取基因组DNA，应用全外显子组测序技术进行基因变异检测，通过KING 2.3.1软件分析双生子卵性；对致病变异进行Sanger测序、家系分析和生物信息学分析。

结果 该双胎女婴在生后3月龄出现前囟隆起，6月龄检测血碱性磷酸酶（ALP）明显降低，伴骨骼发育障碍、高钙血症、高钙尿症和肾脏钙质沉积。家长因家庭困难，未选择酶替代治疗，双胎中1例在11月龄因肺炎死亡，另1例随访至1岁3月仍存活；父母和哥哥表型正常。双胎是单绒毛膜双羊膜囊和一个胎盘，且双胎配对kindship系数0.4879，判定是单卵性双胎。全外显子组测序发现双胎均携带一个未报道的ALPL基因c.299C>T（p.Thr100Met）和c.1271T>C（p.Val424Ala）复合杂合突变（图略）。c.1271T>C遗传自母亲，该变异只来自我国1例成人型HPP的纯合突变报道，ACMG评级为疑似致病性（PM2_Supporting+PM3_Strong+PP3）；c.299C>T遗传自父亲，该变异是国外HPP已报道而在国内未见报道，ACMG评级为致病性（PM2_Supporting+PM3_Strong+PP3_Strong）。细胞实验已证实c.299C>T突变体残余ALP活性下降，而且存在显性负效应。分析ALPL基因突变数据库（https://alplmutationdatabase.jku.at）中c.299C>T基因型和表型资料，发现围生期型HPP的等位基因突变体残余ALP活性下降和显性负效应改变较非围生期型HPP显著 （P<0.05），残余ALP活性与显性负效应呈高度正相关（r_s=0.889，P<0.05）（图略）。

结论 ALPL基因c.299C>T（p.Thr100Met）和c.1271T>C（p.Val424Ala）复合杂合突变是本研究2例单卵双胎HPP女婴的致病原因，突变体残余ALP活性改变和显性负性效应导致HPP病情严重度的差异。

【关键词】 低磷酸酶血症；碱性磷酸酶；ALPL；单卵双胎；基因型；表型；显性负效应

【背景】

低磷酸酶血症（hypophosphatasia，HPP）是一种罕见遗传代谢性疾病，致病基因ALPL（MIM #171760）突变导致其定位于细胞外膜的编码蛋白——组织非特异性碱性磷酸酶（tissue non-specific alkaline phosphatase，TNSALP）活性降低，以骨骼和（或）牙齿矿化障碍为主要临床特征，常见有高钙血症、甲状旁腺激素降低、高钙尿症伴肾钙质沉积、维生素B₆依赖性癫痫、肌无力和生长落后等多系统并发症。体内TNSALP 活性的缺乏导致其底物无机焦磷酸盐( inorganic pytophosphate，PPi) 和吡哆醛5-磷酸盐( pyridoxal 5’phosphate，PLP) 的细胞外积累，抑制羟基磷灰石形成，同时诱导骨桥蛋白产生。asfotase alfa(AA）是价格昂贵的重组骨靶向人TNSALP。AA于2018年9月12日获得美国FDA孤儿药认证，2015年5月13日美国FDA批准其临床应用于HPP治疗^[1]，随后日本和欧盟多国都批准该药上市。asfotase alfa( AA)能明显降低血中PPi和PLP，提高骨矿化作用，从而明显改善婴儿型和儿童型HPP的佝偻病症状，也能改善成人型HPP的骨软化症（Osteomalacia）^[2，3]。近年在我国有散发的HPP患者报道^[4]，但是我国尚未批准AA上市，患者购药渠道还有限，该药的未来临床效应和社会效应将是值得期待的。

参考文献

[1] https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/detailedIndex.cfm?cfgridkey=47681

[2] Whyte MP. Chapter 66 - Hypophosphatasia: Nature’s window on alkaline phosphatase function in humans. In: Bilezikian JP， Martin TJ， Clemens TL， Rosen CJ (eds). Principles of Bone Biology (Fourth Edition). Academic Press， 2020， pp 1569-1599. doi: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814841-9.00066-X.

[3] 赵耘，刘敏. 低磷酸酶血症治疗新进展[J]. 中华实用儿科临床杂志，2021，36(2):151-154. DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20190917-00882.

[4] 刘敏，赵耘，梁学军，等. 低碱性磷酸酶血症六例临床和基因分析[J]. 中华儿科杂志，2021，59(3):218-222. DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20200918-00886.