第十二届北京罕见病学术大会暨2024京津冀罕见病学术大会（113）

张琰琴^1*，任亚丽^2*，王芳¹，钟旭辉¹，肖慧捷¹，姚勇¹

王素霞^2#，丁洁^1#

1.北京大学第一医院儿童医学中心儿童肾内科

2.北京大学第一医院电镜室

*共同第一作者，#共同通讯作者

通讯作者：丁洁，王素霞，

摘要

目的：局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是与多种病因相关的一种肾脏病理类型，临床主要表现为大量蛋白尿和激素耐药肾病综合征，是导致儿童终末期肾脏病的主要原因之一。目前研究发现单基因突变相关的FSGS约占三分子一，但如何早期识别仍需要进一步研究。本研究通过分析儿童FSGS的遗传学病因、病理和临床特点，为早期识别单基因突变相关的FSGS提供依据。

方法：回顾2012年1月至2019年6月在我科住院行肾活检的儿童患者，收集患者的性别、年龄、临床表现、实验室指标、肾脏病理、基因变异和家族史等数据。研究对象的纳入标准包括肾组织病理诊断为FSGS或FSGS样病变，且采用目标区域捕获测及高通量测序技术进行了肾脏疾病相关的 456 个基因检测。由两位病理专家再次进行肾脏病理特征评分。排除未进行肾脏病理再次评分的和重分析不能诊断FSGS的病例。依据美国遗传学与基因组医学委员会(ACMG)遗传变异分类标准对基因变异进行致病性评估。连续变量采用均数±标准差表示，两组间比较采用非配对t检验。分类变量的组间比较采用卡方检验。P<0.05视为差异有统计学意义。

结果：共51例儿童FSGS纳入本研究。41.2%（21/51）患儿检测到单基因突变，其中4例确诊为COL4A5基因突变导致的X连锁Alport综合征，1例确诊为COL4A3基因复核杂合突变导致的常染色体隐性遗传型Alport综合征，3例为COQ8B基因突变，其他突变基因包括LAMB2、NPHS1、NPHS2、TRPC6、CLCN5、OCRL、PLCE1、RRM2B和TTC21B基因。58.8%（30/51）患儿未检出致病性变异。

对比分析有基因基因突变和无基因突变的FSGS儿童临床特点：肾活检年龄分别为8.381 ± 1.068岁和5.347 ± 0.6856 岁（P=0.0156），24h尿蛋白定量分别为95.60 ± 24.64mg/kg/d和179.5 ± 29.13mg/kg/d （P=0.0451），肾脏病家族史比例分别为33.3%（7/21）和16.7%（5/30）（P=0.1956），有肾外症状患儿的比例分别为19.0%（4/21）和13.3%（4/30）（P=0.7023），两组各有7例进展至ESKD，ESKD年龄分别为9.043 ± 2.875岁和11.86 ± 0.5084岁（P=0.3541），性别比例、起病年龄、血尿比例、肾活检同期血白蛋白和血肌酐等两组均无显著差异。

对比分析有基因突变和无基因突变的FSGS儿童肾脏病理特点：FSGS病理类型均以NOS型为主，细胞型比例分别为4.8%（1/21）和10%（3/30）（P=0.6345），有足细胞增生、肥大改变的患儿比例分别为23.8%（5/21）和53.3%（16/30）（P=0.046），有中-重度（≥25%）急性肾小管损伤的患儿比例分别为9.5%（2/21）和20%（6/30）（P=0.4448），有中-重度（≥25%）肾小管萎缩肾间质纤维化的患儿比例分别为28.6%（6/21）和10%（3/30）（P=0.1362），有肾间质泡沫细胞的患儿比例分别为28.6%（6/21）和16.7%（5/30）（P=0.327），有小动脉病变的患儿比例分别为47.6%（10/21）和23.3（7/30）（P=0.1301），新月体和未成熟肾小球两组间无明显差异。

对比分析Alport-FSGS患儿和其他单基因遗传FSGS患儿肾脏病理特点：FSGS病理类型均以NOS型为主。Alport-FSGS患儿未见塌陷型和细胞型FSGS、未见足细胞增生肥大、未见中-重度（≥25%）肾小管萎缩肾间质纤维化，60%（3/5）患儿有肾间质泡沫细胞，20%（1/5）患儿有小动脉病变。其他单基因遗传FSGS患儿塌陷型和细胞型FSGS各1例（12.5%，2/16），31.3%（5/16）患儿有足细胞增生、肥大改变，37.5%（6/16）患儿有中-重度（≥25%）肾小管萎缩肾间质纤维化，18.8%（3/16）患儿有肾间质泡沫细胞，56.3（9/16）患儿有小动脉病变。

结论：41.2%儿童FSGS检出单基因突变。有肾脏病家族史、肾外症状、较早发生ESKD，以及肾脏病理有肾间质泡沫细胞、小动脉病变和≥25%肾小管萎缩肾间质纤维化等有助于早期识别单基因突变FSGS。肾间质泡沫细胞提示Alport-FSGS，≥25%肾小管萎缩肾间质纤维化和小动脉病变提示其他单基因突变FSGS。

基金项目：科技创新 2030“新一代人工智能”重大项目（No.2022ZD0116003）；国家重点研发计划（No.2022YFC2705104， No.2022YFC2703603）；儿科遗传性疾病分子诊断与研究北京市重点实验室（BZ0317）