第十二届北京罕见病学术大会暨2024京津冀罕见病学术大会征文(025)

高新颖  巩纯秀

通信作者 巩纯秀

首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科

国家儿童医学中心

摘要：一例因“甲减、多发畸形”就诊的12岁3月男童。有特殊面容、骨骼畸形、先天腭裂、中枢性甲状腺功能减退症，血小板减少症，脊柱侧弯，生长发育迟缓、外生殖器异常表型。基因检测结果为RUNX1外显子3~5的杂合缺失，组蛋白乙酰转移酶基因（KAT6B）c.5195C>A（p.Cys1732Tyr）杂合错义变异，目前尚无该位点变异的报道，通过本例个案报道提高临床医师对本病的认识，利于本病的早期识别和诊断。

关键词Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson综合征（SBBYSS）；KAT6B基因；RUNX1基因

背景

Say-Barber-Biesecker/Young-Simpson综合征(SBBYSS)(MIM#603736)是Ohdo综合征(249620)的一种变异类型，是一种由KAT6B基因杂合突变引起的罕见疾病，该基因编码高度保守的组蛋白乙酰转移酶[1]。SBBYSS的特征是独特的面部特征和智力障碍，并伴有多种先天性异常，包括男性的骨骼和生殖器异常[2， 3]。KAT6B基因突变也可引起更为严重的生殖髌骨综合征(GPS)[4-6]。我们报道了一名12岁中国男孩，他有典型的的面部畸形、合并多种先天发育异常和血小板减少症，高通量测序显示KAT6B基因杂合突变和RUNX1基因外显子3-5的杂合缺失引起，既往无该位点变异的报道。

临床资料

患儿，男，12岁，2023年9月因“甲减、多发畸形”于我院内分泌遗传 代谢科门诊就诊。患儿出生后被养父母收养。我们无法联系到他的家人。患儿足月出生，出生体重3.05公斤（位于P25-50），生后发现 眼睑下垂、腭裂，隐睾、小阴茎;吃奶差，静脉营养治疗1个月出院。9月龄因生长 发育迟缓当地医院就诊，发现中枢性甲状腺功能减退，血小板减少症，予优甲乐口 服。6岁时因发育迟缓，诊断不详，间断应用生长激素治疗，累积用药3年。11岁时 行眼睑下垂矫正术，目前因隐睾、小阴茎口服睾酮治疗中。

体格检查:身高141 cm(位于同年龄同性别儿童的第3-10百分位线)，体重33.1 k g(位于同年龄同性别儿童的第10百分位线)，粗糙面容，眼裂小、眼睑下垂、耳 大、耳位低、鼻头大、宽鼻、眼距窄、人中短、牙列不齐，牙齿稀疏、腭弓高、乳 距宽，后发际线低，脊柱右侧突起高于左侧，双拇指长，见图1。心肺(-);阴毛 1期，阴茎5.9x1.7cm，阴囊内未触及睾丸。（图略）。

辅助检查:促黄体生成素:0.0 IU/L (<2.9 IU/L);血清促卵泡刺激素0.32 I U/L(1.4–7.5 IU/L);血清睾酮:<7ng/mL(<487.97 IU/L);性激素结合球蛋 白115.85 nmol/L(15.24-115.39 nmol/L);促甲状腺激素<0.017 IU/L(0.4-4 IU/ L)、余4项甲状腺肝功能检查正常;胰岛素样生长因子<15ng/mL(143-506 ng/m L);胰岛素样生长因子结合球蛋白空腹胰岛素0.83μg/dL(2.7-8.9μg/dL);人抑制素B 11.6 pg/mL(16.61-278.87 pg/mL);抗缪勒氏管激素2.24ng/mL(1.43-11.6 ng/mL);17羟孕酮178.6pg/mL(<1100 pg/mL)。血清皮质醇、促肾上腺激素释放 素正常，生化正常;BA:11.5岁。外生殖器超声:双侧睾丸位于腹股沟内环，左侧大小约1.1*0.6*0.6cm，右侧大小约1.2*0.4*0.5cm。泌尿系超声:双肾偏小。全脊椎正侧位:脊柱侧弯，见图3。患儿存在多发畸形，经患儿监护人及患儿同意后抽取患儿外 周血，提取基因组DNA，进行全外显子测序，并用Sanger法测序验证，发现来自RUN X1外显子3-5的杂合缺失，KAT6B基因KAT6 c.5195C>A(p.Cys1732Tyr)KAT6B基因 杂合变异，见图2A;由于未收到父母样本，未进行基因变异来源验证。

讨论

组蛋白乙酰转移酶基因（KAT6B）的致病性分析

组蛋白乙酰转移酶基因KAT6B（以前称为MORF和MYST4）位于10q22.2（OMIM#60580），编码高度保守的组蛋白乙酰转移酶，该酶是MOZ/MORF蛋白复合物的组成部分。KAT6B基因在心脏、胰腺、睾丸和卵巢中表达，并参与皮质发育。编码的蛋白质在其N端具有转录激活活性，在其C端具有转录抑制活性。该蛋白参与RUNX2依赖性转录激活，可能参与大脑发育。功能研究表明，KAT6B与PHD指蛋白1（BRPF1）形成四聚体复合物，参与各种生物过程[7]。该基因新发截断突变会引起的罕见的常染色体显性遗传综合征包括Say-Barber-Biesecker -Young-Simpson综合征(Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson syndrome，SBBYSS)(OMIM#603736)和Genitopatellar综合征(Genitopatellar syndrome，GPS)(OMIM# 603736)，以及介于两者之间的中间表型。此类疾病表型常常有重叠，但又有所不同，见表1。SBBYSS和GTPTS均有眼睑下垂、眼裂小、阔鼻、小下颌，精神运动迟缓，但GTPTS表型较SBBYSS重，有学者建议统称为KAT6B谱系疾病。Vlckova[8] 等认为表型与位点相关，变异位于KAT6B编码氨基酸位点(aa)1~1194及1560~20 73可诊断为SBBYSS；而位于1195~1559可诊断为GTPTS或GTPTS/SBBYSS[9]，KAT6B疾病为罕见病，发病率估计不到百万分之一，迄今为止，全球共报道了不足100例KAT6B患者。已知的致病性变异位点中，SBBYSS常见于外显子18远端变异，而GPS常见于17号外显子末端和18号外显子近端变异。Campeau等人[10]提出SBBYSS综合征的诊断标准，采用两个主要标准或一个主要标准和两个次要标准。主要标准包括拇指/大脚趾长、面具样脸、眼睑下垂、泪道异常、髌骨异常。次要标准:先天性心脏病、牙齿异常、听力损失、甲状腺异常、腭裂、生殖器异常、肌张力低下、发育迟缓/智力障碍。

本研究的患者有拇指长，眼睑下垂两个主要表现;牙齿异常、甲状腺异常、生 殖器异常、发育迟缓、腭裂5个次要标准，符合SBBYSS综合征的诊断。基因检测为KAT6Bc.5195C>A(p.Cys1732Tyr)杂合变异，该变异在正常人群数据库未发现突 变，生物信息学蛋白功能综合性预测软件位有害;根据ACMG指南，初步判定为临床意义未明PP3+PM2。该变异位点位于18号外显子外侧SBBYSS位点变异区，虽18号外 显子外侧出现SBBYSS表型多为移码突变、无义突变产生截断蛋白，仅有1例错义突变报道，但考虑到我们这例患者符合SBBYSS典型的外貌特征，我们认为该变异是致病的。研究表明，KAT6B通过组蛋白乙酰化影响下游基因的转录和表达。Kat6b+/-小鼠表现出学习、记忆和社交行为缺陷。然而，在外显子18发生SBBYSS相关突变的细胞中，未观察到mRNA丰度或整体组蛋白乙酰化水平的显著变化[11]。但昆虫细胞进行的体外研究表明，KAT6B基因C端富含丝氨酸/蛋氨酸（SM）结构域的破坏会影响其定位至靶基因的能力，从而导致临床症状[12]。

RUNX1基因致病性分析

RUNX1基因位于21q22染色体上，含有9个外显子，编码核心结合转录因子的一个亚基，与核心结合转录因子的β亚基形成异二聚体。该复合物与靶基因增强子和启动子的核心位点结合，调节造血所必需的多种基因的表达。RUNX1的胚系突变常常导致常染色体显性家族性血小板疾病，并易患血液系统恶性肿瘤（RUNX1-FPD、FPD/AML、FPDMM）。约44%的患者可能发展为急性髓细胞白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）。RUNX1突变和重排是血液系统恶性肿瘤的主要驱动因素[13， 14]。迄今为止，这种罕见疾病已报告超过130多例。总结既往家系研究大多数RUNX1致病变异体出现在Runt同源结构域(RHD)中[15]。RUNX1基因剂量对血小板分化至关重要。功能研究表明，RUNX1移码突变和大片段缺失是失功能变异，导致单倍剂量不足。一些错义和无义的变变异通过显性负效应影响与DNA结合和/或活化[16]。Béri-Dexheimer等人[17]在一项血小板减少伴肿瘤的家系研究中发现外显子4的8bp杂合缺失，携带该变异的男性患者在2岁因瘀斑、出血病史，发现血小板减少，在6岁时诊断AML，并进行了骨髓移植。该变异来源于其母亲，其母亲无出血病史，但患有孤立性血小板减少。我们这例患者在婴儿期即发现血小板减少症，其血小板波动在50*109至正常范围之间，患者无瘀斑及出血倾向，可耐受手术。全外基因检测发现RUNX1外显子3-5的杂合缺失，该变异可能导致基因功能丧失，正常人数据库中未发现该位点变异，根据ACMG指南判定为疑似致病性变异PVS1+PM2_supporting。考虑到突变外显子位于RUNX1的PHD结构域，且该处的微缺失在既往病例中有报道，患儿多次检查血小板减低，我们认为该变异是致病的。

KAT6B/MORF与Runx1的相互作用

Nadine Pelletie等人[18]的研究表明MOZ和MORF都是组蛋白乙酰转移酶，具有弱转录抑制域和强转录激活域，它们可能充当转录共调节因子，在体内和体外均通过C端SM结构域与Runx2及其同源物Runx1相互作用，增强其转录活性。相反，Runx1可以通过SM结构域调节MORF基因转录激活活性[12]。KAT6B/MORF与白血病发生有关，与Runx2相互作用，已知在T细胞淋巴瘤发生发挥重要作用。Runx1经常在染色体易位相关的白血病中被报道。许多人类疾病是由单个或多个基因突变引起的，这些突变通过基因相互作用影响疾病的发生和进展[19]。我们的患者同时携带KAT6B和RUNX1这两项罕见基因变异。这些突变是否会影响患者的表型或增加白血病风险值得临床医生进一步观察和思考。

结论

我们报告一名同时患有SBBYSS和血小板减少症的患者，这两种疾病均为罕见病，该病例的报道有利于提高临床医生对罕见病的认识，提高相关疾病的早期识别。该患者存在RUNX1外显子3-5缺失和KAT6B外显子18错义突变。该突变尚未报道。这两个基因相互作用并共同影响患者的表型，其潜在的分子机制需要进一步研究。RUNX1基因与肿瘤发生高度相关，因此未来的定期随访非常重要。

治疗: 本病主要采取对症治疗，患儿有生长激素、甲状腺激素、促性腺激素多垂体激素缺乏。治疗上通过生长激素替代治疗改善生长，口服优甲乐维持甲功正常，予以十一酸睾酮补充雄性激素不足。本患儿已行眼睑下垂矫正，后续每年应评估发育情况，监测听力、视力、甲状腺功能减退和脊柱侧弯。根据需要评估和监测肾功能。同时该患儿有RUNX1的缺陷应注意血液肿瘤的监测。

参考文献

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