第九届北京罕见病学术大会暨2021京津冀罕见病学术大会征文（171）

郑州大学第一附属医院神经内科

杨志华 李玉生 史长河 许予明

通信作者：许予明

  目的：早衰蛋白 1 (PSEN1)、早衰蛋白 2 (PSEN2)和淀粉样前体蛋白(APP)突变与常染色体显性早发性阿尔茨海默病(AD-EOAD)有关。PSEN1突变是 AD患者中最常见的突变，PSEN1突变可导致 β 淀粉样蛋白的过度产生并在大脑沉积。到目前为止，PSEN1 基因已有 200 多个致病突变被报道，尽管如此，仍有未知的突变和很少报道的新生突变。本研究旨在对三个中国EOAD家族进行表型和遗传分析。

  方法：为了分析 EOAD患者的表型和基因型，我们对 3个中国 EOAD家系进行了全面的临床评估，采用 MMSE、MoCA、CDR、ADAS-cog等一系列认知量表对患者进行评估。基因分析从外周血提取 DNA并进行 PCR扩增，随后对 PSEN1、PSEN2和 APP(外显子 16、17)的编码区和外显子-内含子边界进行 Sanger测序，使用 DNASTAR软件进行比对和分析。此外，研究中发现的变异也在 1000Genomics和 ExAC基因组参考数据库中进行搜索。基于进化、结构和计算方法进行了五种不同的生物信息学分析以预测突变，利用在线生物信息学程序评估错义突变的生物影响。

  结果：Sanger测序在三个家族 PSEN1基因的第 7外显子中检测到 3个突变。在家族 1和家族 2中分别发现了两个新的 PSEN1突变，Y256N与 H244R。此外，在家族 3的一个 vEOAD病例中发现了一个新生突变 G206V。基于进化、结构和计算方法的生物信息学工具的组合预测，这些突变都是有害的，所有三个突变残基在不同物种中都高度保守。此外，所有这三种突变在 200个种族匹配的健康对照中都不存在，而且在 dbSNP数据库或 1000Genomics项目数据库中都没有报道。Y256N、H14R和 G206V的突变导致 PSEN1蛋白氨基酸侧链的 256、214和206位点发生变化。

  结论：该研究表明 PSEN1 Y256N， H244R和 G206V可能是 EOAD患者的潜在致病突变。需要进一步的功能研究来评价这些突变在 AD发病机制中的作用。