第十一届北京罕见病学术大会暨2023京津冀罕见病学术大会征文(136)

唐雨薇

北京大学第一医院

目的：慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）是一种累及周围神经和神经根的获得性免疫介导的神经病，部分患者因检测出郎飞结/结旁抗体而被定义为自身免疫性郎飞结病。此类疾病临床异质性大，易误诊为转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病 （Transthyretin amyloid with polyneuropathy， ATTR-PN）、腓骨肌萎缩症1A型 （Charcot-Marie-Tooth disease 1A， CMT1A）、POEMS （Polyneuropathy， organomegaly， endocrinopathy， M-protein， and skin changes）综合征等疾病，缺乏良好的血液标志物。故本研究对其进行临床、病理特点分析和血液标志物的探索。

材料和方法：①纳入2010-2022年于我院就诊符合诊断标准的CIDP/自身免疫性郎飞结病患者，分析患者的临床症状、电生理、神经超声、腓肠神经病理特点；筛选出同时合并肾病的患者，探究其临床与病理特点。②使用SIMOA HD-1平台对CIDP/自身免疫性郎飞结病、CMT1A、ATTR-PN、POEMS综合征患者及健康对照进行血浆神经丝轻链（Neurofilament Light chain， NfL）水平测定，分析NfL在不同疾病间的差异，探究NfL水平与疾病活动度的关系。使用炎症因子定量抗体芯片检测CIDP/自身免疫性郎飞结病患者与ATTR-PN、CMT1A患者及健康对照血清中40种炎症细胞因子水平，分析其变化规律。

结果：①共73例CIDP/自身免疫性郎飞结病患者，男性43例（58.90%），女性30例（41.10%），中位发病年龄为41岁（范围：2-81岁），儿童患者17例（23.29%）。共52例患者进行了郎飞结/结旁抗体检测，15例抗体阳性，包括抗神经束蛋白155（Neurofascin-155，NF155）抗体阳性8例，抗接触蛋白1（Contactin 1，CNTN1）抗体6例，抗接触蛋白相关蛋白1（Contactin-associated protein 1， CASPR1）抗体1例。与抗体阴性患者相比，抗体阳性患者出现触觉减退、共济失调比例更高，脑脊液蛋白含量更高，颈神经根核磁显示神经增粗比例更高（p均＜0.05）。与成人患者相比，儿童患者更常出现前驱感染史，具有更低的改良Rankin量表评分（Modified Rankin Scale，mRS）（p＜0.05）。②电生理方面，与CIDP患者相比，自身免疫性郎飞结病患者正中神经远端潜伏期更长，左侧正中神经复合肌肉动作电位（Compound muscle action potential，CMAP）波幅更低，下肢运动神经CMAP未引出比例更高（p＜0.05）。③神经超声研究中，与健康对照相比，CIDP/自身免疫性郎飞结病患者双侧正中神经、尺神经、坐骨神经、腓总神经的横截面积 （Cross sectional area， CSA）均增大（p＜0.05）；与CMT1A相比，CIDP/自身免疫性郎飞结病患者正中神经、尺神经、胫神经、腓肠神经CSA更小（p＜0.05），CSA变异度无统计学差异；与ATTR-PN患者相比，CIDP/自身免疫性郎飞结病患者双侧正中神经、尺神经部分检测点CSA更大，左侧胫神经CSA更小，正中神经CSA变异度以及神经内CSA变异度的两侧差异比率更大（p＜0.05）。抗体阴性和抗体阳性患者的各神经CSA无统计学差异，但抗体阳性患者正中神经内变异率高于抗体阴性患者（p＜0.05）。④64例患者行腓肠神经活检，42例（66.67%）可见薄髓鞘，16例（25.40%）可见洋葱球样结构，35例（55.56%）可见再生簇，36例（57.14%）可见轴索变性，21例（33.33%）毛细血管基底膜增厚。相比于自身免疫性郎飞结病，CIDP患者的总、小有髓神经纤维密度下降更为显著（p＜0.05）。有髓神经纤维密度相关性分析显示，总、小有髓神经纤维密度与活检年龄呈负相关性（r=-0.39， p=0.0018；r=-0.33， p=0.0089）；大有髓神经纤维密度与尺神经CMAP波幅呈正相关性（r=0.521， p=0.004）。随访时（≥2年）mRS评分与总有髓神经纤维密度呈负相关性（r=-0.35， p=0.014）。④共确认7名CIDP/自身免疫性郎飞结病合并肾病患者，6名患者为膜性肾病，1名为狼疮性肾炎。4名患者先出现周围神经病，2名患者同时出现周围神经病和肾病，1名患者先出现肾病。所有患者的神经活检均显示轻度至中度混合性病理改变，免疫治疗均有效，其中2例患者单独接受糖皮质激素治疗效果较好。4名患者抗CNTN1抗体阳性，其肾小球发现CNTN1的表达，而抗体阴性患者及正常对照未见表达。⑤CIDP/自身免疫性郎飞结病、ATTR-PN、POEMS综合征患者的血浆NfL水平显著高于健康对照组（p＜0.001），CMT1A患者NfL水平无明显升高。CIDP/自身免疫性郎飞结病患者中伴有轴索损伤亚组NfL水平高于脱髓鞘组患者（p＜0.001），NfL水平与医学研究委员会总和评分（Medical Research Council sum score，MRC）呈负相关性（r=-0.38， p=0.028），与双侧正中神经CMAP波幅呈负相关（左：r=-0.4，p=0.034；右：r=-0.46，p=0.013），与神经超声CSA及有髓神经纤维密度均无相关性。⑥细胞因子检测发现，CIDP/自身免疫性郎飞结病、ATTR-PN、CMT1A患者血清中IL-1b、IL-1ra、IL-11、IL-12p40、TNF-R1及MCP-1水平存在差异（p＜0.05），IL-1ra、IL-11、IL-12p40在CIDP/自身免疫性郎飞结病患者中下调；与CIDP患者相比，自身免疫性郎飞结病患者中IL-12p40水平更高（p＜0.05）。

结论：约8.4% CIDP/自身免疫性郎飞结病患者合并肾病，以抗CNTN1抗体阳性最常见，膜性肾病是其最常见的肾病类型。CIDP和自身免疫性郎飞结病患者具有不同的临床、神经超声及病理特点。神经超声CSA及变异度有助于鉴别CIDP/自身免疫性郎飞结病、CMT1A、ATTR-PN患者。NfL及炎症细胞因子（抗炎因子）水平有助于鉴别CIDP/自身免疫性郎飞结病、ATTR-PN、POEMS综合征和CMT1A，且有助于反映CIDP/自身免疫性郎飞结病的疾病严重程度。

关键词：慢性多发性周围神经病，免疫性，神经超声，腓肠神经活检，神经丝轻