第十二届北京罕见病学术大会暨2024京津冀罕见病学术大会征文(001)

北京大学第一医院

王晖，郑宜蕾，于佳希，孟令超，张巍，洪道俊，王朝霞，袁云，邓健文

目的：NOTCH2NLC基因CGG重复扩增与神经元核内包涵病（NIID）相关。既往研究表明，CGG重复扩增可翻译形成多聚甘氨酸（N2CpolyG），进一步形成核内包涵体，对神经元产生毒性作用。然而，N2CpolyG 如何形成聚集体及其分子致病机制尚未完全明确。考虑到神经遗传疾病通常涉及遗传和环境压力的相互作用，我们研究了应激对核内包涵体形成的影响。

方法：我们通过腺病毒在SH-SY5Y细胞系中构建了NIID细胞模型，采取免疫荧光、免疫共沉淀、免疫印迹、microRNA芯片测序、RNA测序及qPCR等方法，研究热应激、氧化应激及高渗透压应激下N2CpolyG蛋白的定位、应激颗粒及microRNAs的改变。

结果：我们的研究显示，在高渗透压应激下，N2CpolyG从细胞质转移到细胞核中并形成核内包涵体，模拟了NIID患者的病理特征。在细胞模型和NIID患者组织中，N2CpolyG与RNA结合蛋白FUS相互作用/共定位，从而影响高渗应激下细胞质中应激颗粒的正常形成，使得细胞应激能力下降。同时，在NIID患者和细胞模型中都发现了microRNAs表达失调，在细胞模型中过表达FUS可以恢复microRNAs的表达。

结论：我们的研究结果提示了NIID中应激介导的病理改变和神经元损伤的机制，为NIID治疗提供潜在策略。