作者:张麟伟 日期:2024-09-27 浏览量:83
第十二届北京罕见病学术大会暨2024京津冀罕见病学术大会征文(011)
中日友好医院神经科
张麟伟
目的
探讨常染色体隐性遗传Charlevoix-Saguenay型痉挛性共济失调(ARSACS)家系患者的临床特征及致病基因SACS的突变特点。
方法
应用WES对中日医院2020-2023年收集的隐性遗传共济失调家系先证者进行基因检测,结合Sanger测序对先证者及家系成员进行致病突变验证,分析所有ARSACS患者的临床表型。
结果
我们发现4个SACS基因突变导致的ARSACS家系。4例患者均存在SACS基因复合杂合突变,临床表现为小脑性共济失调、弓形足、混合性感觉运动神经病等。头颅MRI均提示小脑明显萎缩(尤其小脑上部),脑桥T2-flair序列条纹样低信号改变。2例患者存在发作性动作诱发性运动障碍,并且口服卡马西平有明显疗效。
结论
我国ARSACS患者表现为小脑性共济失调,并可伴有运动神经元损害和认知功能障碍。其中部分患者表现出的发作性动作诱发性运动障碍PKD症状可尝试口服卡马西平缓解症状。
研究背景
ARSACS是一种常染色隐性遗传性神经退行性疾病,致病基因SACS,编码含4579个氨基酸的sacsin蛋白。ARSACS最早在加拿大魁北克被描述,特征是早发性共济失调伴锥体束征、混合性感觉运动神经病和弓形足等,头MRI可见小脑萎缩,脑桥呈线性低信号等,眼底OCT检查出现乳头周围视网膜条纹,视网膜神经纤维层明显增厚,对提高ARSACS诊断的准确率有重要意义。目前我们收集了4个SACS基因突变致病的ARSACS家系,结合症状体征及详细的临床辅助检查,通过WES检测、家系验证、突变位点的致病性分析等,确诊该病。
临床资料
先证者1,男性26岁, 20岁时出现走路异常,下肢发硬,逐渐出现走路时足趾扣地,偶有愣神、不由自主跌倒情况出现,外院诊断癫痫,口服奥卡西平有改善。自由发育正常,学习及体育成绩差。查体:神清语利,眼震(+),上肢肌力5级,下肢肌力5-级,下肢肌张力增高,双侧弓形足(图A),双侧指鼻及跟膝胫试验欠稳准,宽基底步态,直线行走不能。肌电图:双侧胫神经感觉传导速度未测出,运动传导速度减慢、波幅减低,右侧运动潜伏期延长;右侧正中神经、尺神经感觉传导速度减慢、波幅减低,运动潜伏期延长、传导速度减慢。双侧胫前肌MUP面积增大、波幅增高、时限延长;双侧胫神经H反射测定潜伏期延长、波幅减低。双侧胫神经F 波未测出。头MRI(图B、C、D):可见小脑萎缩(上部尤为明显),脑桥T2-flair条纹样低信号改变。眼底检查可见视神经纤维层明显增厚(图E)。WES结果:SACS基因复合杂合突变c.10906C>T, p.Arg3636Ter; c.12719_12720del, p.Leu4240ArgfsTer4; c.4466A>G , p.Asn1489Ser (图略)。
先证者2,男性19岁,12岁开始出现走路不稳,容易摔跤,学习成绩较差,13岁脑炎后出现“癫痫”症状,口服卡马西平等。NE:构音欠清,下肢肌力减退,腱反射增强,病理征阳性,痉挛步态,双侧弓形足。多次查动态脑电图均正常。WES结果:SACS基因复合杂合突变c.7394C>A, p.Ser2465*,c.2224C>T, p.Arg742*。
先证者3,女性3岁,运动发育落后,走路姿势异常1年,不会跑,智力语言发育正常。NE:发音不清,易激惹,追视良好,握笔姿势不准确,能乱画,不能写字,下肢腱反射正常,病理征阴性,走路姿势异常,不能单腿站,不能单腿跳,有尖足且内旋。肌电图正常。WES结果:SACS基因复合杂合突变c.6566del/p.L2189X,c.2675T>G/p.I892R。
先证者4,男性25岁,主因进行性下肢无力8,双足不能背屈7年就诊,NE:神清语利,左视水平眼震,双下肢近端肌力Ⅳ级,远端0级,Romberg征睁闭眼均不稳,双侧Babinski征阳性。肌电图示:四肢多发周围神经受损(双侧基本对称,远端重,累及感觉与运动纤维,脱髓鞘与轴索损害并存)。WES结果:SACS基因复合杂合突变c.2439_2440del (p.V815Gfs*4),c.1810_1814del (p.V604Rfs*40)。(表略).
结论
ARSAC在白种人中的常染色体隐性遗传共济失调发病率中仅次于FRDA,在我国的ARCA中发病率也比较高,目前报道了超过200余种SACS基因突变,且多数致病变异是无义或移码变异。典型的ARSACS表型包括儿童期发病的小脑共济失调、周围神经病变和锥体束症状。非典型的症状包括迟发起病的共济失调,痉挛性截瘫,轻度锥体束征,认知能力减退、偏头痛等,头影像检查可见幕上异常。癫痫发作类型包括进行性肌阵挛性癫痫、发作性动作诱发性运动障碍(PKD)曾在ARSACS中有过报道,这类患者脑电图症状,对卡马西平类药物有明显的疗效,我们的2例ARSACS患者符合该特征。结合上述表型,有助于提高我们对该病的认识。