十三届北京罕见病学术大会暨2025京津冀罕见病学术大会（129）

¹国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院免疫科，

²国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院临床营养科，

³儿科重大疾病研究教育部重点实验室，出生缺陷遗传学研究北京市重点实验室，

李琳鹏¹， 杨梦阳¹， 黄鸿眉²， 毛华伟^1，3，

通信作者：毛华伟

摘要

目的: 观察性研究提示不同亚型的组织蛋白酶 (cathepsins) 与系统性自身免疫病之间存在关联。为更全面地探讨这种关系，我们进行了双样本孟德尔随机化 (Mendelian randomization， MR) 研究和贝叶斯共定位 (Bayesian colocalization) 分析，旨在研究九种组织蛋白酶亚型（CatB、CatD、CatE、CatF、CatG、CatH、CatL2、CatS、CatZ）与三种常见系统性自身免疫病（系统性红斑狼疮[SLE]、类风湿关节炎[RA]、干燥综合征[SS]）之间的关联。

方法: 我们选取与九种组织蛋白酶亚型显著相关的独立遗传变异作为工具变量 (instrumental variables)，以探究它们与三种系统性自身免疫病的关系。同时，我们也进行了反向孟德尔随机化分析。随后，我们进行了异质性检验、水平多效性 (horizontal pleiotropy) 检验和留一法 (leave-one-out) 分析以评估结果的稳健性。接着，我们利用调控组织蛋白酶的顺式表达数量性状位点 (cis-expression quantitative trait loci， cis-eQTLs) 信息对结果进行复现验证，并进行了贝叶斯共定位分析以确认结果的可靠性。

结果: 正向 MR 分析：提示 CatB (IVW: p=0.024， OR=0.676， 95% CI=0.481-0.950)、CatD (IVW: p=0.046， OR=1.733， 95% CI=1.011-2.971)、CatF (IVW: p=0.046， OR=0.684， 95% CI=0.471-0.997)、CatS (IVW: p=0.043， OR=1.310， 95% CI=1.008-1.703) 与 SLE 存在因果关系。反向 MR 分析：提示 SLE (IVW: p=0.0001， OR=1.148， 95% CI=1.069-1.233) 与 CatS 存在因果关系，以及 SS (IVW: p=0.048， OR=1.187， 95% CI=1.002-1.407) 与 CatE 存在因果关系。复现分析：利用 cis-eQTLs 进行的复现分析验证了初步分析结果 (CTSB p=0.020， CTSD p=0.046， CTSF p=0.032， CTSS p=0.027)。贝叶斯共定位分析：为初步分析结果提供了一定支持证据 [CTSF PPH4/(PPH3 + PPH4)=0.88， CTSS PPH4/(PPH3 + PPH4)=0.82]。

结论: CatD 和 CatS 水平升高会增加患 SLE 的风险，而 CatB 和 CatF 水平升高则会降低该风险。 据我们所知，CatD、CatF 与 SLE 之间的因果关系此前未见报道。CatS、CatB、CatD 和 CatF 是 SLE 治疗的潜在靶点。SLE 的发生会增加 CatS 升高的风险，而 SS 的发生会增加 CatE 升高的风险。CatS 和 CatE 可作为生物标志物，为 SLE 和 SS 的诊断提供新视角。然而，仍需进一步研究阐明组织蛋白酶与系统性自身免疫病之间关系的具体机制。

关键词：组织蛋白酶  孟德尔随机化分析 系统性红斑狼疮 类风湿关节炎 干燥综合征